Sak 03807 O Vedlegg Fagleg Rapportering 2006 - Helse Vest

344Korttidsstipend 911282:Tumorbiologiske markører ved aggressive melanomerProsjektansvarlig: Ingeborg M. Bachmann (ingeborg.bachmann@gades.uib.no), Universitetet iBergenProsjektet er tilknyttet Nasjonal strategi for kreftområdet i Nasjonal helseplan.Tumorbiologiske markører med malignt melanomØkt innsikt i tumorbiologiske mekanismer og prognostiske faktorer ved malignt melanomvil kunne bidra til bedre diagnostikk og til seleksjon av pasienter til målrettet terapi. Vihar studert ulike tumorbiologiske egenskaper ved malignt melanom med spesielt fokus påbetydningen for prognose.Malignt melanom (føflekkreft) har vist betydelig økt forekomst siden Kreftregisteret startet sineregistreringer på 1950-tallet. I Norge diagnostiseres nå over 1000 nye tilfeller per år.Metastasepotensialet øker ved tykke melanom i vertikal vekstfase, i motsetning til melanom (in situeller mikroinvasive) som er i horisontal vekstfase. Det er uklart hvilke faktorer som er avgjørende forutvikling av invasive egenskaper, og hvilke tumorbiologiske markører som best kan påvise dennetransformasjonen på et tidligst mulig stadium.Tumorcellers evne til kontakt med celler i bindevev og karstrukturer er av stor betydning for utviklingog progresjon av cancer. Cadherinene er proteiner som danner kontakt mellom celler og bidrar til åopprettholde vevsstruktur. Endring i cadherinprofil vil kunne påvirke cellenes evne til å invadere vev,og for maligne melanomer er det postulert at cellene skifter fra uttrykk av E-cadherin til N-cadherin(”cadherin switch”), og at dette medfører økt evne til invasjon og metastasering.Vi har karakterisert adhesjonsprofilen og deler av Wnt-signalveien i melanomer, og har blant annetvist at endret uttrykk av proteinet β-catenin og skift fra ekspresjon av E-cadherin til P-cadherinhar betydning for vekst og prognose ved malignt melanom.Integrinene er en annen gruppe molekyler av betydning for kontakt mellom celler. Disse proteinene erogså nært knyttet til cytoskjelettet og spiller en rolle i signaloverføringen mellom celler, delvisgjennom binding til viktige tyrosin kinaser. Vi har videre påvist nye sammenhenger mellomoverflatemolekylet αv-integrin og forekomst av nekrose, og dette har betydning for pasientensprognose. Vi har videre funnet en sammenheng mellom apoptose (programmert celledød) og redusertoverlevelse hos pasienter med nodulært malignt melanom.Generelt er det kjent at regulering av cellesyklus spiller en viktig rolle både for initiering og vekst avtumor. Publiserte studier, også våre egne, bekrefter betydningen av cellesyklusregulatoren p16 formalignitetsutviklingen i melanomer, men årsaken til inaktiveringen er fremdeles uklar. Det ersannsynlig at forandringer i genuttrykk som ikke direkte skyldes endring i cellenes DNA (epigenetiskeforandringer) er av betydning. I den forbindelse er regulering av Polycomb-gruppen av gener (PcG)viktig, og medlemmer av PcG er også regnet som aktuelle markører for celler med stamcelle-liknendeegenskaper, en cellepopulasjon som oppfattes som sentral både for utvikling av kreft og forkreftcellers resistens mot behandling. Vi har hittil studert to sentrale PcG-proteiner, EZH2 og BMI-1,og gjort nye og viktige funn, blant annet har vi vist sammenheng mellom uttrykk av EZH2 og dårligprognose ved malignt melanom og andre kreftformer. BMI-1 ble funnet å være beskyttende iprognostisk sammenheng i vår studie, som er den første som beskriver uttrykket av dette proteinet imelanomer.1 vitenskapelige artikler er publisert i 2006:Bachmann IM, Halvorsen OJ, Collett K, Stefansson IM, Straume O, Haukaas SA, Salvesen HB, Otte AP, Akslen LA"EZH2 expression is associated with high proliferation rate and aggressive tumorsubgroups in cutaneous melanoma and cancers of the endometrium, prostate, and breast."J Clin Oncol. 2006;24(2):268-73PMID: 16330673Translasjonsforskning - Oncogenesis & Cancer Research