Pathologica 4-07.pdf - Pacini Editore

PATHOLOGICA 2007;99:94-97
Gli incontri imprevisti al microscopio
Lesioni pre-neoplastiche della tuba
M.L. Carcangiu
U.O. Anatomia Patologica A, Istituto Nazionale Tumori,
Milano
In contrasto con quanto è accaduto per altri organi dell’apparato
genitale femminile gli studi concernenti la patologia della
tuba sono stati in passato molto scarsi. I pochi lavori presenti
in letteratura, perlopiù di tipo clinico-patologico, si
sono essenzialmente concentrati sui problemi relativi agli aspetti
clinici ed allo staging del carcinoma tubarico. In particolare,
poiché l’incontro con un carcinoma tubarico in uno
stadio iniziale rappresenta una rara eventualità nella routine
diagnostica di un patologo, sono quasi completamente mancati
studi concernenti i precursori ed i meccanismi patogenetici
alla base dello sviluppo di questo tumore come sottolinea
il fatto che la stessa definizione istologica dei precursori
del carcinoma tubarico non è stata ancora messa a punto.
Sebbene la ben nota sequenza displasia/carcinoma in
situ/carcinoma invasivo, descritta in altri organi dell’apparato
genitale femminile ed altre sedi, potrebbe in principio essere
applicabile anche all’epitelio tubarico, attualmente l’unica
lesione universalmente accettata come precursore del
carcinoma tubarico è il carcinoma in situ caratterizzato secondo
la definizione del WHO dalla “sostituzione dell’epitelio
tubarico da parte di cellule epiteliali ghiandolari con nuclei
pleomorfi” 1 .
Questo approccio apparentemente limitativo è stato adottato
poiché criteri applicati ad altri organi genitali, come affollamento
e stratificazione nucleare, perdita di polarità cellulare,
lieve atipia nucleare e rare mitosi sono di comune riscontro
nell’epitelio tubarico come fenomeno reattivo in associazione
con processi patologici non-neoplastici e specialmente
con alcuni tipi di salpingite.
Inoltre i dati relativi alla frequenza nella popolazione generale
delle lesioni proliferative dell’epitelio tubarico iperplasia
epiteliale tipica, iperplasia epiteliale atipica/displasia carcinoma
in situ disponibili in letteratura sono aneddotici e di
difficile comparazione per via della varietà di criteri istologici
e di terminologia usati nei pochi lavori dedicati all’argomento
2-4 .
Il problema è aggravato dal fatto che l’iperplasia atipica ed il
carcinoma in situ dell’epitelio tubarico possono associarsi a
processi infiammatori cronici, quali la salpingite cronica di
origine tubercolare o no, ma anche all’assunzione di estrogeni
o di Tamoxifene 5 6 .
Infine alcuni studi – seppur con risultati contraddittori tra
loro – hanno sottolineato la presenza di modificazioni dell’epitelio
tubarico in pazienti con tumori sierosi ovarici a
basso potenziale di malignità “borderline” 7 8 .
Un rinnovato interesse per la patologia neoplastica tubarica ed
in particolare per le lesioni pre-neoplastiche dell’epitelio
tubarico è stato recentemente suscitato dal susseguirsi di pubblicazioni
che hanno posto in relazione la patologia neoplastica
tubarica con le mutazioni dei geni BRCA. Studi recenti hanno
infatti dimostrato che donne portatrici di mutazioni BRCA
hanno un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma della
tuba, rischio che appare simile se non maggiore di quello di
sviluppare un carcinoma ovarico. La proporzione di carcinomi
tubarici che si crede sia dovuta a mutazioni BRCA varia dal 16
al 42%. Essi sono tipicamente di tipo sieroso ed a localizzazione
fimbrica. Si è anche visto che i carcinomi della tuba
costituiscono un’alta percentuale, se non la maggioranza, dei
carcinomi clinicamente occulti individuati in donne portatrici
di mutazioni BRCA sottoposte a salpingo-ooforectomia profilattica
con una frequenza che varia dal 2,3 al 38% nelle varie
serie 9 . Sebbene i carcinomi tubarici individuati in questo contesto
siano di piccole dimensioni e spesso non invasivi o solo
superficialmente invasivi, non mancano esempi di carcinomi
tubarici occulti anche in situ che si sono rivelati clinicamente
maligni. La frequenza dei carcinomi tubarici occulti nelle varie
serie tende ad essere direttamente proporzionale alla meticolosità
dell’esame istologico e soprattutto al numero di
sezioni di tuba esaminate. A questo proposito sono stati messi
a punto dei protocolli di studio che prevedono sezioni seriate
delle tube con particolare attenzione alla regione fimbrica 10 .
Non sorprende che anche la identificazione di lesioni di tipo
proliferativo/displastico dell’epitelio tubarico sia aumentata
in pazienti portatrici di mutazione BRCA 10-12 .
Noi abbiamo avuto la opportunità di valutare la presenza di
lesioni proliferative atipiche dell’epitelio tubarico, esaminando
le tube prelevate nel corso di 26 consecutive salpingoooforectomie
profilattiche in donne portatrici di mutazioni
BRCA e le cui ovaie erano risultate negative per neoplasia all’esame
istologico.
Le tube di 49 donne sottoposte a isterectomia con salpingoooforectomia
per leiomioma uterino e con una età media simile
a quella delle donne incluse nello studio, sono state usate
come controllo. Tutte le tube in ambedue i gruppi erano
macroscopicamente normali. All’esame istologico sono stati
individuati 2 carcinomi in situ e 2 iperplasie atipiche dell’epitelio
tubarico nel gruppo delle pazienti portatrici di mutazioni
BRCA, mentre le tube delle pazienti appartenenti al
gruppo di controllo non hanno invece mostrato alcuna anormalità
di questo tipo 11 .
Piek et al. identificarono displasia dell’epitelio tubarico in 6
di 12 donne portatrici di mutazione BRCA o con una predisposizione
ereditaria al carcinoma ovarico. Nessuna alterazione
patologica dell’epitelio tubarico fu invece diagnosticata
nel gruppo di controllo costituito da 13 donne sottoposte
a isterectomia per patologia benigna. Un accumulo di p53 fu
identificato nelle lesioni con displasia severa 12 .
Recentemente, aree p53-positive sono state identificate in
epiteli tubarici, appartenenti sia a donne BRCA-positive sia a
controlli, morfologicamente privi di atipia citologica o di un
aumentato indice proliferativo. Gli Autori suggeriscono che
questa “p53 signature” sia l’espressione di una alterazione
della funzione del p53 in grado, in determinate circostanze,
di contribuire alla patogenesi del carcinoma sieroso e quindi
in qualche modo rappresenti una lesione pre-neoplastica anche
in assenza di alterazioni morfologiche 10 .
È chiaro che a questo punto appare quanto mai necessaria,
sulla scorta dell’esperienza maturata dallo studio delle tube
di pazienti con mutazioni BRCA sottoposte a salpingoooforectomia
profilattica, una definizione precisa dei criteri
morfologici e della terminologia da usare per la diagnosi
delle lesioni proliferative/displastiche preinvasive dell’epitelio
tubarico che permetta di differenziarle da una parte dalle
comuni alterazioni reattive e iperplastiche di questo epitelio
e dall’altra da lesioni dichiaratamente neoplastiche ed invasive.