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PATOLOGIA IATROGENA
Effetti delle terapie ormonali sugli organi
bersaglio
G.F. Zannoni, V.G. Vellone
Anatomia Patologica, Policlinico “A. Gemelli”, Università
Cattolica, Roma
Si definiscono organi bersaglio le strutture anatomiche che
dotate di specifici recettori, subiscono particolari modificazioni
in seguito all’azione degli ormoni. Gli effetti delle
terapie ormonali su tali organi sono tuttavia differenti a seconda
della durata dell’esposizione, della dose e del tipo di ormone.
Lo studio dei cambiamenti morfologici indotti dall’uso
clinico della terapia ormonale è stato accuratamente descritto
nell’endometrio in quanto l’accessibilità di tale organo
alle biopsie ha reso agevole l’interpretazione dei suoi cambiamenti
nelle varie fasi del ciclo 1 .
Le terapie ormonali vengono somministrate per varie ragioni:
controllo delle nascite, trattamento delle perdite ematiche
atipiche, dell’endometriosi, dell’iperplasia endometriale, di
selezionati casi di carcinoma e per alleviare i sintomi peri- e
post-menopausali.
Gli estrogeni inducono la proliferazione dell’endometrio e il
loro prolungato uso può determinare l’instaurarsi di un
quadro di disordine proliferativo, che a sua volta può evolvere
in iperplasia con aspetti di differenziazione squamosa e
metaplasia a cellule ciliate fino alla trasformazione in un adenocarcinoma
ben differenziato.
I progestinici vengono generalmente impiegati nella cura empirica
delle perdite ematiche atipiche che si ritengono causate
da problemi funzionali. L’azione del progestinico conduce alla
soppressione della ovulazione e all’arresto della crescita
dell’endometrio.
Gli effetti del progesterone sull’endometrio possono essere
riassunti in tre quadri principali che possono coesistere, o
presentarsi come evoluzione progressiva: alterazioni deciduali
simil gravidiche, alterazioni secretive, alterazioni
atrofiche 2 .
Le alterazioni deciduali tendono a manifestarsi negli endometri
che sono stati sottoposti ad alte dosi di estrogeno oppure
in seguito a terapia per cicli anovulatori o per iperplasia.
Il quadro istologico è caratterizzato da cellule stromali allungate,
con abbondante citoplasma, prominenti contorni cellulari
e occasionali mitosi. Le ghiandole evidenziano un pattern
di tipo secretorio con cellule epiteliali con citoplasma
vacuolizzato e abbondante secrezione luminale. Talora alcune
ghiandole possono apparire dilatate e raramente si osservano
immagini riferibili a fenomeno di Arias-Stella. Le arterie
spirali sono marcatamente ispessite per effetto dell’iperplasia
endoteliale e muscolare liscia. Le venule, infine, appaiono
dilatate.
Le alterazioni secretive sono caratterizzate da una accentuazione
degli aspetti ghiandolari e stromali che sono propri
della fase luteinica. Le ghiandole appaiono tortuose; le cellule
epiteliali, di forma lievemente colonnare, hanno nuclei
basali ben orientati. Il bordo apicale appare liscio e ben
definito e il lume ghiandolare può essere occupato da secrezioni
eosinofile. Le cellule stromali sono lievemente ingrandite
e mostrano aspetto predeciduale, hanno forma
ovoide con raro citoplasma.
Le alterazioni atrofiche rappresentano l’esito del prolungato
uso di progestinici e contraccettivi. Le ghiandole perdono la
loro tipica tortuosità, diminuiscono di dimensioni, assumono
morfologia tubulare e non evidenziano secrezioni luminali.
L’epitelio appare lievemente colonnare con citoplasma ridot-
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to e pallido. Rispetto all’atrofia fisiologica, l’atrofia provocata
dall’uso di progestinici è caratterizzata dall’abbondanza
di stroma in cui si osservano ghiandole sottili e quasi indistinte
dallo stroma attorno. Inoltre lo stroma può apparire iperplastico
e pseudosarcomatoso aumento della cellularità, ipercromasia
nucleare, nucleoli allargati, variazioni di dimensioni
cellulari e variazioni di forma.
Le cellule stromali possono apparire epitelioidi e in alcuni
rari casi il nucleo può farsi eccentrico simulando così una
cellula ad anello con castone 3 . Infine si possono osservare infiltrati
linfocitari e granulocitari.
Nella terapia sostitutiva in menopausa estrogeni e progestinici
possono essere somministrati in combinazione. Le modalità
di somministrazione si possono ricondurre a due
metodiche: sequenziale uso quotidiano di estrogeni per i primi
20-25 giorni e aggiunta di progestinici negli ultimi 10-15
giorni e combinato uso contemporaneo quotidiano di estrogeni
e progestinici. A questi due diversi modi di somministrazione
si associano due diversi quadri istologici 1 4 .
Nella somministrazione sequenziale l’endometrio appare debolmente
proliferativo, caratterizzato da piccole ghiandole
tubulari in scarso stroma. Nella somministrazione combinata,
invece, il quadro più frequente è quello di tipo atrofico. Le
più diffuse complicanze dell’uso di questa terapia sono i
polipi, l’iperplasia e il carcinoma 5 .
Il tamoxifen è un antiestrogeno non steroideo che ha
un’azione di modulatore selettivo del recettore per estrogeno
e può agire sia come antagonista sia come agonista. Le pazienti
comunemente si dividono in sintomatiche e asintomatiche;
in quest’ultima categoria l’endometrio appare
atrofico. Nelle donne sintomatiche invece si possono riscontrare
frequentemente polipi endometriali che possono essere
di grandi dimensioni e multipli e tendono a recidivare, mentre
lo stroma può essere edematoso mixoide o più tipicamente
fibroso. Spesso questi polipi possono avere aspetti di
tipo iperplastico, e mostrare focolai di metaplasia mucinosa o
a cellule chiare. I polipi, infine, possono contenere aree di
iperplasia con atipie e focolai di adenocarcinoma ben differenziato
6 .
Il Raloxifene, che è un modulatore selettivo del recettore per
estrogeno e può essere impiegato nel trattamento del carcinoma
mammario o per la prevenzione dell’osteoporosi,
provoca atrofia endometriale 7 .
Il Clomifene acetato è un antiestrogeno usato per indurre
ovulazione nel trattamento delle donne che hanno cicli
anovulatori. Provoca un effetto luteinico con diminuzione
della tortuosità delle ghiandole con debole secrezione 8 .
Il Danazol, che viene impiegato nel trattamento dell’endometriosi,
è correlato al testosterone ed è un debole androgeno.
Il suo principale metabolita è l’etisterone, un debole
progestinico, che provoca lesioni simil progestiniche. La terapia
prolungata porta ad atrofia. Si possono osservare venule
ectasiche.
Il Leuprolide acetato può dare effetti sia sull’endometrio
atrofia sia sul leiomioma bizzarrie cellulari, necrosi fibrinoide
e obliterazione dei vasi per deposizione di fibrina 9 .
Parallelamente alle terapie convenzionali si assiste ad un progressivo
utilizzo di integratori della dieta a base di fitoestrogeni,
i cui effetti sugli organi bersaglio non sono stati del tutto
chiariti, sebbene sperimentazioni sui ratti hanno dimostrato
sull’endometrio un effetto proliferativo inferiore rispetto a
quello riscontrato nelle terapie a base di estrogeno 10 .
Il patologo deve avere ben presenti i diversi quadri ora descritti
perché può essere può essere consultato dal clinico in
quattro importanti situazioni: nei controlli durante la terapia