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sibilità dell’esistenza una sorta di “continuum” tra queste entità.
Clinica. Il linfoma marginale a primitività nodale è considerato
a decorso clinico indolente. Colpisce più frequentemente
soggetti di età media tra i 50 ed i 55 anni a seconda delle casistiche,
con una certa preponderanza per il sesso maschile.
Nella gran parte dei casi 80% circa sono interessati i linfonodi
latero-cervicali. Solo il 15% circa dei pazienti ha sintomi
B; rare le leucemizzazioni. Nel 30% dei casi è presente interessamento
midollare. Si è già sottolineato della necessità
che la diagnosi anatomo-patologica debba essere sempre di
probabilità fintanto che un’accurata stadiazione ed un ragionevole
follow-up abbiano consentito di escludere precedenti
o concomitanti localizzazioni extranodali di malattia.
Detto questo rimangono da definire le esatte relazioni biologico-funzionali
ed istogenetiche tra i linfomi marginali
nodali e le forme primitive extranodali. Un interessante studio
comparativo di Nathwani ha dimostrato significative differenze
tra le forme primitive nodali ed i MALTomi con localizzazioni
nodali secondarie. Le forme primitive nodali si
caratterizzano, all’esordio, per uno stadio di malattia spesso
avanzato con interessamento di stazioni nodali, sia superficiali
che profonde, analogamente a quanto si osserva in altri
istotipi di linfomi B indolenti.
Non sembrano invece emergere significativi distinguo rispetto
ad altri parametri clinico-biologici quali l’età, il sesso, la
presenza di sintomi B, i valori di LDH, il “performance status”,
lo “score IPI” o l’incidenza di “shift” istologico. In termini
di sopravvivenza a 5 aa, i dati relativi alle forme nodali
indicano un “trend” meno favorevole 56% a fronte dell’81%
per le classiche forme MALT; analoghe le indicazioni sul
“failure-free survival” sempre a 5 aa 28% vs. 65% dei MAL-
Tomi. Questi dati, con differenze che permangono significative
anche dopo stratificazione secondo lo “score IPI”, confermano
trattarsi di entità effettivamente distinte.
Linfoma della zona marginale ed infezione da virus HCV.
La trasformazione neoplastica diretta ad opera di agenti patogeni,
è un evidente esempio di linfomagenesi diretta.
Paradigmatici in tal senso l’azione svolta dal virus di Epstein-Barr
EBV, dall’Herpes Virus Umano 8 HHV8, e dal
virus HTLV-1, tutti in grado di infettare “subsets” linfoidi all’interno
dei quali si realizza l’espressione di oncogeni virali.
Uno scenario alternativo alla onco-trasformazione diretta
degli è stato però dimostrato per alcune specie microbiche, la
cui azione linfomagenetica segue invece un’azione di tipo indiretto.
In questo modello, gli agenti patogeni agiscono quali stimolatori
antigenici cronici in grado di facilitare l’insorgenza del
vero e proprio processo di trasformazione neoplastico/linfomatoso
attraverso un processo di selezione di cloni linfoidi
antigeni dipendenti.
Paradigmatico di questo modello, il linfoma gastrico MALTcorrelato,
dove l’agente patogeno è costituito dall’Helicobacter
Pylori HP.
Una precisa definizione dei complessi meccanismi della linfomagenesi
indiretta e l’identificazione dei diversi possibili
patogeni coinvolti può fornire importanti indicazioni, soprattutto
sul versante prognostico-terapeutico.
È noto che i soggetti affetti da HCV possono presentare
un’ampia gamma di manifestazioni extraepatiche dell’infezione,
ivi comprese crioglobulinemie e disordini linfoproliferativi
B cellulari.
In particolare, un recente studio di metanalisi ha confermato,
nei pazienti con linfoma non Hodgkin B LNH B, una signi-
LINFOMANIA
ficativa prevalenza di infezione da HCV: 15% rispetto
all’1,5% della popolazione generale.
Sulla base di questi dati, sono stati condotti vari studi, soprattutto
in vitro, allo scopo di definire i possibili meccanismi
linfomagenetici HCV-correlati: sembra accertato che la
glicoproteina E2 del virus HCV, in grado di interagire con il
CD81, presente sulla superficie dei linfociti B, rappresenti il
target della risposta umorale contro il virus.
Il CD81 è una tetraspanina ampiamente distribuita sulla superficie
di vari tipi cellulari ove partecipa alla costituzione di
diversi complessi molecolari.
Sugli elementi B, il CD81 forma complessi ad azione costimolante
rispettivamente con il CD19 ed il CD21; il successivo
legame di questi complessi con il BCR “B-cell receptor
antigen” sembra determinare un abbassamento della soglia
richiesta per il “trigger” dei meccanisni proliferativi B-cellulari
via BCR. Si determinerebbero quindi una serie di alterazioni
funzionali in grado di condurre al linfoma, come confermato
da studi in vitro sia su linee B infettate da HCV sia
su elementi mononucleati del periferico di pazienti HCV+; in
questi studi sono state documentate mutazioni dei geni di
p53, bcl6 e β-catenina; modificazioni biochimiche a livello
del core virale proteico c e della proteina 3 non strutturale
NS3 sarebbero coinvolte in questi processi mutazionali.
Nonostante il meccanismo linfomagenetico indiretto sembri
prevalere nel caso dell’HCV, è stato tuttavia segnalato un caso
di linfomagenesi B diretta, in una linea linfoide, ottenuta
da un paziente HCV positivo con linfoma mantellare, risultata
in grado di produrre virus in vitro.
Nonostante questa segnalazione sporadica, il più frequente
meccanismo genetico HCV-correlato rimane comunque quello
di tipo indiretto come ci si deve attendere nel caso di una
proliferazione linfoide antigene-stimolata.
Questa indicazione trova ulteriore conferma dalla capacità di
HCV-E2 ricombinante di determinare ipermutazioni nei geni
delle immunoglobuline, a seguito di un legame esterno con il
CD81, quindi con un meccanismo mutageno indipendente da
un’azione diretta dell’HCV sulle cellule B.
Nonostante le evidenze sia sperimentali che biologiche di
una stretta correlazione tra infezione da HCV e linfomi, i dati
sull’incidenza dei diversi istotipi di linfomi in pazienti
HCV+, sono tuttora relativamente limitati e non univoci.
Alcuni studi indicano nei linfomi B diffusi a grandi cellule e
nei linfomi B della zona marginale gli istotipi più frequentemente
HCV-correlati; altri Autori si limitano invece a sottolineare,
nei soggetti HCV+, un semplice aumento del rischio
di sviluppare linfomi per la gran parte di natura B ma talora
anche di derivazione T ed hodgkiniana.
Dibattuta è anche la ipotizzata peculiare associazione tra
HCV e sede primitiva del linfoma.
I dati della nostra esperienza casistica su questo tema sono
stati recentemente arricchiti dalle informazioni relative ad
uno studio multicentrico regionale Lombardo incentrato su
HCV e linfomi Policlinico “San Matteo”, Università di
Pavia, Ospedale “Niguarda”, Ospedale “San Paolo”, Università
di Milano, Istituto Tumori Milano.
I nostri risultati preliminari confermano la peculiare associazione
tra infezione da HCV e gli istotipi diffuso a grandi cellule
e marginale; quest’ultimo in particolare mostra un’incidenza
molto superiore rispetto alla popolazione generale
28%, nei nostri dati vs. 8%.
Sul versante clinico, si conferma poi la predilezione dei linfomi
HCV correlati per le sedi extranodali 51%, soprattutto
la milza.