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Tumori cistici e non duttali del pancreas
F. Sessa, S. La Rosa, C. Capella
Dipartimento di Morfologia Umana e Dipartimento di Patologia,
Università dell’Insubria e Azienda Ospedaliera-Universitaria,
Ospedale di Circolo di Varese
I tumori cistici e non duttali del pancreas sono un gruppo
eterogeneo di neoplasie, in genere benigne o a basso grado di
malignità, che comprende tumori di diversa istogenesi, età di
insorgenza, incidenza tra maschi e femmine e prognosi. Il
miglioramento delle tecniche di diagnosi per immagine ha
fatto si che queste neoplasie vengano documentate con una
frequenza maggiore, da cui un loro incremento relativo.
I tumori cistici includono due grandi categorie: i tumori
sierosi adenoma sieroso microcistico, cistoadenocarcinoma
sieroso e i tumori mucinosi. Questi ultimi a loro volta comprendono
due diverse entità: i tumori papillari mucinosi intraduttali
e i tumori mucinosi cistici. I tumori non duttali
comprendono: i tumori endocrini, il tumore solido pseudopapillare,
il carcinoma acinare e il pancreatoblastoma. Rappresentano
circa il 10% di tutte le neoplasie pancreatiche.
Cistoadenoma sieroso microcistico. È prevalente nelle
donne 7:1 in età post-menopausale, interessa con uguale frequenza
sia la regione della testa che del corpo-coda del pancreas,
è generalmente unico ma può essere multifocale nella
malattia di von Hippel Lindau VHL. È formato da una miriade
di piccole cisti a contenuto limpido sieroso che gli conferiscono
un aspetto spugnoso. Le cisti sono rivestite da un
epitelio cubico, positivo al PAS e alle CK 7, 8, 18 e 19. Sono
descritte varianti macrocistiche cistoadenoma sieroso
oligocistico, solide o combinate con neoplasie endocrine in
pazienti con sindrome di VHL. Il 50-70% di questi tumori
presenta inattivazione di VHL mentre K-Ras, p53 e SMAD4
non sono alterati. Le cisti pancreatiche nella malattia di VHL
sono rivestite da un analogo epitelio e sono distribuite lungo
tutto il pancreas.
Cistoadenocarcinoma sieroso. È estremamente raro, citologicamente
indistinguibile dalla forma benigna, per cui la
diagnosi va posta solo in presenza di franche metastasi
epatiche e dopo aver escluso la possibilità di metastasi di carcinomi
a cellule chiare o più raramente ancora a lesioni cistiche
dovute a neoplasie endocrine o a carcinomi acinari cistoadenocarcinoma
acinare.
Neoplasie cistiche mucinose NCM. Insorgono quasi esclusivamente
nelle donne di età compresa tra i 40 e i 50 anni,
sono generalmente di notevoli dimensioni 7-10 cm, sono unio
pluriloculate, localizzate nel corpo-coda del pancreas, non
comunicanti con i dotti pancreatici, rivestite da epitelio che
produce mucine, delimitato da uno stroma di tipo ovarico,
presente sia nei setti che nella capsula del tumore. Questo
stroma si osserva anche nelle NCM del fegato e del retroperitoneo
e normalmente esprime i recettori per il progesterone.
Si ipotizza una origine di questi tumori da residui ovarici o
dallo stroma mesenchimale periduttale. L’epitelio presenta
gradi crescenti di atipia: lieve, moderata, severa e i tumori
variano da adenoma, a NCM con carcinoma in situ, a cistoadenocarcinoma
mucinoso quando è presente una componente
infiltrativa. Circa un terzo inoltre si associa ad un carcinoma
infiltrante di tipo duttale-tubulare o più raramente al
carcinoma indifferenziato con cellule giganti di tipo osteoclastico.
K-Ras, p53 e SMAD4 sono le mutazioni più frequenti,
condivise con il carcinoma duttale. In ogni modo la
prognosi a 5 anni di queste due neoplasie è nettamente diversa
con una sopravvivenza del 50-60% nelle NCM e del 5%
PATOLOGIA PANCREATICA
nei carcinomi duttali. A fronte di medesime alterazioni
molecolari la diversità di aspetto macroscopico, microscopico
e prognostico sembra dovuta ad un diverso timing nella
sequenza mutazionale che si osserva nel carcinoma duttale:
K-Ras, p53/p16, SMAD4 rispetto alla sequenza K-Ras,
SMAD4, p53/p16 presente nelle NCM.
Tumori papillari mucinosi intraduttali TPMI. Sono caratterizzati
da una dilatazione cistica dei dotti pancreatici dovuta
alla eccessiva secrezione intraluminale di mucine da parte
dell’epitelio che costituisce questo tumore. Sono localizzati
alla testa del pancreas. Si osservano generalmente in maschi
nella 7°-8° decade di vita, con storia di dolori addominali o
di pancreatiti ricorrenti. Possono insorgere nel dotto principale
o nei dotti collaterali. Microscopicamente l’epitelio
delle papille può essere classificato come: a intestinale, b
pancreatobiliare, c gastrico o “null”. I TPMI intestinali sono
generalmente MUC2 e CDX2 positivi. I TPMI pancreatobiliari
sono MUC2 e CDX2 negativi ma MUC1 positivi. Le
atipie citologiche lievi, moderate e severe consentono di classificare
questi tumori come: adenomi, tumori borderline e
carcinomi intraduttali. Una componente invasiva si osserva
in circa un terzo dei casi, di tipo mucinoso o colloide frequentemente
associata alle forme di TPMI intestinali e di tipo
duttale-tubulare associata alle forme di TPMI pancreatobiliari.
La sopravvivenza media a 5 anni è superiore al 75%. In
generali i tumori che insorgono dai dotti periferici, di tipo
gastrico e di piccole dimensioni sono adenomi o tumori borderline.
I tumori che insorgono nel dotto principale, di tipo
intestinale e di maggiori dimensioni sono carcinomi intraduttali
e più frequentemente associati ad un carcinoma infiltrante.
Mutazioni di K-Ras, p53/p16, SMAD4 sono eventi piuttosto
rari nei TPMI. SMAD4 è generalmente espresso in
tutti i TPMI. Questi tumori vanno differenziati dalle PanIN,
sia di basso che alto grado, dove si osserva una diversa
espressione di MUC2 e MUC1 ed inoltre si osserva una
perdita di SMAD4 nelle PanIN 3. La variante oncocitica di
questi tumori è rara e presenta caratteristiche peculiari che la
differenziano dagli altri TPMI.
Il tumore solido pseudopapillare. Si osserva quasi esclusivamente
in giovani donne età media 25 anni, rapporto M/F
1:20, le sue cellule esprimono il recettore del progesterone e
il recettore beta degli estrogeni. Ha un basso potenziale di
malignità e presenta aspetto cistico in particolare nei casi di
maggiori dimensioni 9-10 cm dovuto al processo necrotico/degenerativo
della componente tumorale e non ad una vera
cisti rivestita da epitelio. Infatti la cisti contiene materiale
necrotico, macrofagi, sangue e pseudopapille rivestite da elementi
che assomigliano a cellule endocrine. K-Ras, p53/p16
e SMAD4 non sono alterati mentre nel 90% dei casi si osserva
un accumulo nucleare di β catenina dovuto ad una mutazione
puntiforme dell’esone 3 e positività a CD10 e CD117.
L’istogenesi di questo tumore non è ancora collegata ad alcuna
delle cellule normalmente presenti nel pancreas. Le cellule
neoplastiche esprimono vimentina, NSE, alfa 1 antitripsina,
CD56, sinaptofisina, ma sono cromogranina negative.
L’80% dei casi è benigno, per il restante 20% sono casi
maligni, ma non ci sono chiari criteri istologici per documentare
il potenziale di malignità.
Neoplasie endocrine. Rappresentano circa l’1-2% dei tumori
del pancreas. Generalmente sporadici possono insorgere
in sindromi ereditarie come MEN1 e VHL. L’aspetto microscopico
è variabile da trabecolare a psudoacinare a cordonale
o a solido, è generalmente presente in diversa misura nel
medesimo tumore. Lo stroma tra le cellule è estremamente