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ina da linfociti B che hanno perso la capacità di esprimere
una Ig funzionante. Tale fenomeno è giustificato in parte dalla
presenza di mutazioni di IgV crippling, che introducono un
codone di stop che blocca la sintesi della proteina. Poiché l’espressione
di una Ig funzionante è necessaria per la sopravvivenza
dei linfociti B, le cellule di PTLD sono salvate dalla
apoptosi da meccanismi alternativi, tra cui la infezione da
EBV. Inoltre, solo una frazione dei PTLD che esprimono una
Ig funzionale porta i segni molecolari della stimolazione antigenica
e, a differenza di quanto avviene nel linfomi HIV-correlati,
i PTLD non mostrano il fenomeno dell’utilizzo preferenziale
di specifici geni per la regione variabile delle Ig.
EBV infetta ~60-80% dei PTLD. L’infezione è frequentemente
monoclonale e, quindi, verosimilmente presente fin
dalle prime fasi della espansione clonale. Nei soggetti trapiantati,
linfociti B infettati da EBV sono presenti in numero
aumentato nel sangue e nei tessuti dei pazienti che successivamente
svilupperanno un linfoma. Inoltre, una compromissione
della immunità cellulo-mediata specifica contro EBV
costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di linfoma.
HHV8 è selettivamente associato alla patogenesi del PEL nel
contesto post-trapianto. Benché inizialmente alcuni autori
abbiano descritto una elevata prevalenza di SV40 nei linfomi
dell’ospite immunodeficiente, successivamente tale associazione
è stata ampiamente smentita da studi epidemiologici,
sierologici, istologici e molecolari. La progressione a linfoma
richiede l’accumulo di lesioni genetiche o epigenetiche a
carico di proto-oncogeni e geni oncosoppressori. A differenza
dei linfomi della popolazione generale il cui DNA è generalmente
stabile, una frazione di PTLD, per un difetto dei
meccanismi di riparazione del DNA, acquisisce un fenotipo
mutatore e accumula mutazioni a carico di numerosi geni, fra
cui i geni pro-apoptotici BAX e CASPASE5 e il gene di riparazione
del DNA RAD50. Accanto alla instabilità dei microsatelliti,
le alterazioni molecolari dei PTLD includono lesioni
a carico dei proto-oncogeni c-MYC e BCL-6 e del gene
oncosoppressore p53, la ipermetilazione del DNA e il
fenomeno della mutazione aberrante di proto-oncogeni. c-
MYC è riarrangiato nel 100% di BL/BLL e mutazioni di
BCL-6 ricorrono nel 50% dei PTLD. Il gene MGMT codifica
per un enzima di riparazione del DNA che protegge le cel-
TRAPIANTI D’ORGANO
lule dal danno mutageno delle sostanze alchilanti. La inattivazione
di MGMT causa tumori tramite l’accumulo di mutazioni
di RAS e p53, e induce lo sviluppo di linfomi nei topi
knockout. MGMT è metilato nel 60% dei PTLD. DAP-kinasi
è una serina-treonina kinasi coinvolta nella trasduzione del
segnale apoptotico innescato dai death receptors. La inattivazione
di DAP-kinasi ha pertanto un effetto anti-apoptotico.
DAP-kinasi è inattivato tramite metilazione nell’80% dei
PTLD. Il meccanismo di ipermutazione somatica può colpire
in maniera aberrante e tumore-specifica i proto-oncogeni
PIM-1, c-MYC, PAX-5 e RhoH/TTF ed è presente nel 30%
dei PTLD. Poiché le mutazioni colpiscono la regione regolatoria
di PIM-1, c-MYC, PAX-5 e RhoH/TTF, tali mutazioni
possono influire sulla trascrizione del gene. Inoltre, le mutazioni
possono agire tramite l’introduzione di variazioni nella
sequenza genica codificante del proto-oncogene. Recenti
studi con tecniche di wide genome analysis, quali Microarray-Comparative
Genomic Hybridization (MA-CGH), hanno
rivelato nuove lesioni molecolari preferenzialmente associate
ai PTLD nell’ambito dei linfomi B.
Osservazioni sperimentali e cliniche indicano che il KS origini
come un processo iperplastico caratterizzato da intensa infiltrazione
infiammatoria e da angiogenesi che si sviluppa
nell’ambito di deregolazione della risposta immunitaria dominato
da attivazione di linfociti T CD8+ e da aumentata
espressione di citochine infiammatorie di tipo Th1, tra cui
γIFN, TNFα e IL1β. Queste citochine attivano gli endoteli,
inducono fattori angiogenici e chemotattici, e inducono le
cellule endoteliali ad acquisire il fenotipo KS. Le stesse citochine,
inoltre, riattivano HHV-8, determinando la trasmissione
del virus alle cellule endoteliali e di KS. Negli stadi
avanzati, il KS può evolvere in un vero sarcoma e divenire
monoclonale. Questo processo è associato alla deregolazione
di oncogeni e geni oncosoppressori ed alla continua espressione
dei geni di latenza di HHV8 nelle cellule di KS. Esempi
di proteine virali di HHV8 coinvolte nella trasformazione
includono: i) LANA, in grado di inibire la via di p53 e interferire
con la via di Rb, favorendo la progressione del ciclo
cellulare; ii) ciclina virale, in grado di mimare l’azione della
ciclina D2 umana e tuttavia insensibile ai meccanismi regolatori
della ciclina D2 umana;