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PATHOLOGICA 2007;99:106-110
I linfomi B a cellule della zona marginale
M. Paulli
Dipartimento di Patologia Umana, Università di Pavia
Nel 1958, Lennert fu il primo a descrivere la cosiddetta “istiocitosi
immatura dei seni “, che si rivelò poi essere una proliferazione
linfoide reattiva di un peculiare “subset” di cellule
B definite come “monocitoidi”. Lennert aveva osservato
questa reazione sia in casi di sialoadenite linfoepiteliale sia in
alcuni immunocitomi sempre insorti a livello delle ghiandole
salivari.
Successivamente, vari Autori segnalarono linfomi con caratteristiche
citomorfologiche riconducibili alle cellule B
monocitoidi, ma solo nel 1992 si iniziò ad ipotizzare l’esistenza
di una stretta correlazione tra il linfoma a cellule della
zona marginale nodale da un lato e, rispettivamente, i linfomi
MALT-correlati ed il linfoma primitivo splenico della
zona marginale dall’altro.
Seguono alcune brevi note dedicate in parte alla descrizione
dei principali aspetti morfofunzionali della zona marginale
“normale”, in parte al linfoma marginale a primitività nodale,
forma quest’ultima di relativamente rara osservazione. In
margine, alcune considerazioni sui dati emergenti che sembrano
dimostrare la rilevanza eziopatogenetica dell’infezione
da virus HCV nell’eziopatogenesi di alcuni “subsets” di linfomi
della zona marginale.
La zona marginale: definizione, distribuzione anatomica
e morfologia. La zona marginale ZM è un ben distinto compartimento
B-cellulare, più evidente in quegli organi linfoidi
ad es. polpa bianca della milza, placche del Peyer nel piccolo
intestino, tonsille dove il contatto con l’antigene è più frequente
e quantitativamente più rilevante. Per questa ragione
nei linfonodi, in condizioni di normale stimolo antigenico, la
ZM è di solito poco riconoscibile, con la sola eccezione dei
linfonodi mesenterici.
La ZM circonda la corona mantellare ed è costituita da elementi,
prevalentemente di medie dimensioni, con citoplasma
spesso chiaro e nuclei, da tondeggianti ad ovoidali, con uno
o due nucleoli. All’esame ultrastrutturale le cellule della ZM
contengono numerosi piccoli mitocondri, scarse cisterne di
reticolo endoplasmatico rugoso ed un ben sviluppato apparato
del Golgi. Le cellule della ZM sono frammiste ad una quota
variabile di elementi di aspetto blastico, piccoli linfociti,
macrofagi, plasmacellule e talora granulociti.
Mentre la ZM è poco sviluppata nei linfonodi normali, essa è
invece ben evidente in varie linfoadenopatie reattive, la gran
parte dei quali ad eziologia infettiva ad es. toxoplasmosi, infezione
da HIV, ecc., in forma di una proliferazione B di aspetto
monocitoide, con caratteristica distribuzione sinusale
sottocapsulare cosiddetta “istiocitosi immatura dei seni”.
Proliferazione/iperplasia delle cellule B-monocitoidi è spesso
osservabile anche in linfonodi che drenano da aree sede di
neoplasia ad es. carcinoma della mammella e carcinoma gastrico.
Il profilo immunofenotipico delle cellule della ZM prevede
l’espressione degli antigeni CD20 e CD79a con negatività
per CD5, CD10, CD23 e CD43. Si osserva inoltre reattività
per le sIgM con debole/assente espressione di IgD; frequenti
le positività per CD21/CD35 CR1/2 e C3 e per la fosfatasi alcalina.
Allo stato dell’arte, non sono disponibili marcatori
Linfomania
immunoistochimici assolutamente specifici per le cellule della
ZM; alcune speranze in tal senso vengono dai risultati dei
tests condotti con l’anticorpo anti-IRTA-1 “immune receptor
translocation associated-1 protein, sviluppato presso il laboratorio
del prof. Falini.
Nonostante il termine ZM identifichi una micro-area anatomica
in sede splenica, vari studi hanno sottolineato le analogie
morfofunzionali tra le componenti cellulari della ZM rispettivamente
splenica e nodali. Esistono però, tra questi distretti,
minori differenze in termini di profilo antigenico responsabili,
almeno in parte, delle loro differenti caratteristiche funzionali.
Queste differenze immunofenotipiche riguardano l’espressione
di IgM e bcl-2 rispettivamente variabile ed assente
negli elementi monocitoidi nodali, del Ki-B3, epitopo del
CD45RA presente sugli elementi monocitoidi nodali, negativo
nella ZM splenica e dell’antigene DBA44 negativo sulla
ZM splenica, positivo nel 20% circa degli elementi monocitoidi
nodali.
Su queste basi rimane aperto il dibattito sull’esatta o meno
corrispondenza funzionale tra le cellule della ZM splenica e
gli elementi B monocitodi nodali.
Secondo alcuni Autori, questi ultimi rappresenterebbero una
sottopopolazione B funzionalmente differente rispetto alle
cellule della ZM splenica: studi sullo stato mutazionale dei
geni delle regioni variabili delle immunoglobuline IgvH condotti
su cellule della ZM splenica ed a livello delle placche
del Payer hanno dimostrato trattarsi prevalentemente di
“memory-cells”, con una componente minoritaria di elementi
“naive”. Al contrario, gli elementi monocitoidi nodali, ad
esempio quelli presenti in corso di linfoadenite toxoplasmosica,
sono risultati prevalentemente di tipo “naive” con
una quota 25% circa di cellule post-centro germinativo “nonantigen-selected”.
L’esatta origine degli elementi della ZM e la loro funzione
non sono quindi completamente chiarite: evidenze sperimentali
indicherebbero le cellule della ZM quali precursori delle
plasmacellule tipo Marschalko; questa modulazione funzionale
si realizzerebbe entro 24 ore circa dal contatto con
l’antigene, attraverso il passaggio immunoblasto, plasmoblasto
sino a plasmacellula, indipendentemente dai meccanismo
di regolazione T-mediati. A livello della polpa bianca
splenica, le cellule della ZM rappresenterebbero poi sia
dei siti di legame che dei vettori di trasporto di antigeni e di
complessi immuni, che verrebbero così più facilmente messi
a contatto con i prolungamenti degli elementi dendritico-reticolo-follicolari.
Linfomi a derivazione dalla zona marginale. Nonostante
siano caratterizzati da analogie sia morfologiche che immunomolecolari,
i linfomi della ZM mostrano tuttavia alcune
peculiarità in termini di presentazione clinica e di “outcome”,
tali da giustificarne una distinzione in forme primitive nodali
e forme primitive extranodali.
La “WHO Lymphoma Classification” ha quindi suddiviso i
linfomi B della zona marginale rispettivamente in:
a. linfoma B della zona marginale a primitività nodale;
b. linfoma B della zona marginale a primitività extranodale
del tessuto linfoide mucosa associato MALT * ;
c. linfoma B della zona marginale a primitività splenica.
* a queste principali categorie deve essere aggiunto il linfoma
B della zona marginale a primitività cutanea, inserito come