Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

100 WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Strategien für Prävention und Therapie
Anfälligkeit gegenüber Infektionen zunimmt. Die Mechanismen, die diese Prozesse steuern, sind jedoch nicht vollständig aufgeklärt.
Das Cytomegalovirus (CMV) ist allgegenwärtig, d.h. die Mehrheit der Menschen auf der Welt ist infi ziert. CMV etabliert eine lebenslange
latente Infektion, welche das Repertoire der T-Gedächtniszellen beherrscht. Aus diesem Grund werden die zellulären und
molekularen Mechanismen aufgeklärt, die für die Induktion der adaptiven Immunantwort während einer CMV-Infektion verantwortlich
sind. Außerdem werden sowohl die Auswirkungen auf die Entwicklung des T-Zell-Repertoires als auch auf die Immunantworten
gegen CMV und andere chronische Infektionen untersucht. Es wird erwartet, dass die in diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse
dazu beitragen, die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien zu fördern – insbesondere für ältere Menschen.
Das Projekt „Interaktion zwischen angeborener und adaptiver Immunität“ untersucht die Rolle des Typ-I Interferons (IFN-I) bei der
Kontrolle der Virusausbreitung sowohl in der Peripherie als auch im zentralen Nervensystem. Dies ist von großer Bedeutung, da IFN-I
bereits wenige Stunden nach der Infektion gebildet wird und so das Überleben des Wirtes garantiert, bis nach einigen Tagen die Virusspezifi
sche adaptive Immunantwort das Pathogen effi zient bekämpft. Es wird untersucht, wie DNA- (humanes CMV und Vaccinia
Virus) oder RNA-Viren (HCV und vesikuläres Stomatitis Virus) IFN-I-Antworten stimulieren und welche Mechanismen sie entwickelt
haben, um die antiviralen Eigenschaften von IFN zu hemmen. In diesem Zusammenhang werden die antiviralen Immunantworten
humaner konventioneller und plasmazytoider dendritischer Zellen (DZ) in vitro und die Rolle muriner DZ in in vivo Studien untersucht.
Hierbei sind Gen-Stimulations-Signaturen Virus-stimulierter humaner DZ von besonderem Interesse, da sie möglicherweise zur
Identifi kation neuer Biomarker beitragen. Interessanterweise haben alle untersuchten Viren Strategien entwickelt, um entweder die
Induktion der IFN-I-Antwort oder aber die Funktion von IFN-I zu hemmen. Daher werden die unterschiedlichen Induktionsmechanismen
in den verschiedenen anatomischen Nischen genauso analysiert werden, wie der Einfl uss des Virus-induzierten IFN auf die
Stimulation Virus-spezifi scher CD8 + T-Zellantworten, Virus-neutralisierende Antikörperantworten sowie NK-Zellantworten. Die in
diesem Projekt erzielten Ergebnisse werden genutzt, um die auf pegyliertem IFN-α/Ribavirin basierende Therapie von chronischen
HCV Infektionen zu verbessern und um neue Ansätze für Immuntherapien basierend auf antiviralen Zytokinen zu etablieren.
Das Projekt „Antigentransportsysteme und Impfstoffe“ ist auf die Entwicklung neuer Werkzeuge und Strategien zur Optimierung der
Anlieferung von Antigenen fokussiert. Im Besonderen werden die mukosalen Applikationsrouten und ihre Nutzung für die Impfstoffentwicklung
gegen spezifi sche Krankheiten analysiert. Das Projekt ist dabei mit einem Programm zur Etablierung der kostengünstigen
und effi zienten präklinischen Validierung auf Basis des humanisierten Mausmodells (HIS) verbunden, um damit ein Auswahl- und
Priorisierungsverfahren zur Bestimmung von Interventionskandidaten zu erhalten. Im Kontext der Impfung spielt die Optimierung des
Antigendesigns eine kritische Rolle. Dies gilt natürlich besonders, wenn ein Pathogen Mechanismen entwickelt hat, die es ihm erlauben,
der spezifi schen Immunantwort zu entgehen („immune escape mechanism“). Im Fall von Trypanosoma cruzi wird zwar eine
starke Immunreaktion als Antwort auf eine Impfung bzw. natürliche Infektion ausgelöst, jedoch ist diese nicht ausreichend, um den
Parasiten vollständig abzutöten. Erste Studien mit rekombinanten Proteinen unterschiedlicher Domänen von Cruzipain (wichtige
Cystein Proteinase von T. cruzi) zeigen, dass die Immunisierung mit dem gesamten Cruzipainmolekül in einer schwachen Erkennung
der N-terminalen katalytischen Domäne resultiert. Demgegenüber wurde gezeigt, dass die Verschleierung der protektiven Determinanten
verhindert werden konnte, wenn das Immunogen, die N-terminale Domäne, angepasst wurde. Dieser Ansatz erlaubt eine Neuausrichtung
der Wirtsimmunantwort, welche nun einen erhöhten Schutz bei akuter und chronischer Infektion gewährt. Daneben gibt
es in diesem Projekt Aktivitäten, die zu einer Optimierung der Antigen-Anlieferung über die mukosalen Routen führen sollen. Die
Stimulation von spezifi schen T-Helfer (Th) Antworten ist kritisch für den effi zienten Aufbau einer spezifi schen Immunität, ohne dabei
Nebenwirkungen auszulösen. Bisher ist das Wissen darüber unvollständig, welche Effektormechanismen eine mukosale Impfung auslöst.
Die Analyse der nach intranasaler Impfung stimulierten Th-Untergruppen zeigte, dass präferenziell Th17-Zellen induziert wurden.