Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

108 WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Pharmazeutische Forschung
05 Pharmazeutische Forschung
THEMENSPRECHER | Prof. Dr. Rolf Müller | Arbeitsgruppe Mikrobielle Wirkstoffe | rom@helmholtz-hzi.de |
Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) | Abteilung für Mikrobielle Naturstoffe
Infektionskrankheiten sind eine der häufi gsten Todesursachen weltweit und oft Ursache für Krankenhausaufenthalte. Die vielfältigen
Faktoren, die bei einer Infektion eine Rolle spielen, verlangen eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit in der Antiinfektiva
Forschung. Nur so können Hits aus der Wirkstoffentwicklung zu Arzneistoffen in der klinischen Anwendung weiterentwickelt und
der steigenden antibiotischen Resistenz der Erreger etwas entgegengesetzt werden. Entscheidend für das Aufklären von Infektionsprozessen
ist das Isolieren, Identifi zieren und Optimieren von molekularen Verbindungen, die mit Infektionsprozessen wechselwirken
sowie die Modellierung dieser Wechselwirkungen. Die Kenntnis des Transport- und des Wirkstoff-Target-Wechselwirkungsmechanismus
ist Voraussetzung für die Optimierung des Wirkstoffs bei gleichzeitiger Verringerung der Nebenwirkungen. Die
meisten kommerziellen Antiinfektiva sind von Naturstoffen oder deren Derivaten abgeleitet, die deren Pharmakophore nachahmen.
Der Schwerpunkt „Pharmazeutische Forschung“ widmet sich diesen Substanzklassen mit modernen chemisch-biologischen
Ansätzen, um neuartige Klassen nachhaltiger Antiinfektiva für die Wirkstoff-Entwicklungspipeline bereit zu stellen.
Der Forschungsschwerpunkt wurde nach der Gründung des „Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland“ (HIPS)
im Spätsommer 2009 neu konstituiert. Ein Ziel des HIPS ist es, durch Vertiefung der bestehenden Kooperation des HZI mit der
Fachrichtung Pharmazie der Universität des Saarlandes (UdS) neue Wirkstoffe gegen Infektionskrankheiten schneller zu entwickeln.
Das HIPS ergänzt dabei das Gesundheitsprogramm der Helmholtz-Gemeinschaft um die pharmazeutischen Wissenschaften und
schließt die Lücke der Naturstoff-basierten Antiinfektiva Forschung in der Translationsforschung. Der Forschungsschwerpunkt
setzt sich aus sieben Gruppen zusammen, die sowohl am Braunschweiger (HZI) als auch am Saarbrücker (HIPS) Standort angesiedelt
sind. Die drei Abteilungen am HIPS „Mikrobielle Naturstoffe“ (MINS), „Wirkstoff-Entwicklung und -Optimierung“ (DDOP) sowie
„Wirkstoff-Transport“ (DDEL) bringen nun ihre jeweilige pharmazeutische Expertise in die Infektionsforschung ein. Während MINS
traditionell eine enge Kooperation mit der Forschergruppe „Mikrobielle Wirkstoffe“ (MWIS) am HZI unterhält, haben DDOP und
DDEL in 2010 mit Gruppen am HZI Kooperationen aufgebaut, die bereits zur Einwerbung von Drittmitteln und zum Austausch von
Wissenschaftlern geführt haben. Die HIPS-Abteilungen werden an anderer Stelle dieses Berichtes präsentiert.
Die Forschergruppen „Chemische Biologie“ (CBIO), „Medizinische Chemie“ (MCH) und „Biologische Systemanalyse“ (BISA) wurden
in den Schwerpunkt „Pharmazeutische Forschung“ integriert, da sie in stark überlappenden Bereichen arbeiten: CBIO entwickelt
verschiedene chemisch-biologische Ansätze, um die Aktivität und den Wirkmechanismus von Naturstoffen aufzuklären. MCH nutzt
medizinisch-chemische und synthetische Zugänge, um Naturstoffe als Leitstrukturen zu optimieren und diese in signifi kanten Mengen
zur Verfügung zu stellen. BISA arbeitet an der Identifi zierung antifungaler Stoffe, um deren Wirkmechanismen zu entziffern.
Die Abteilung „Chemische Biologie“ (CBIO) konzentriert sich auf die Aufklärung molekularer Mechanismen von Infektionskrankheiten
durch niedermolekulare Wirkstoffe. Die Gruppe entwickelt neue, miniaturisierte und betreibt existierende Aktivitätsassays, um den
Wirkmechanismus von Hits aus Wirkstoffbibliotheken zu bestimmen. Etwa 90.000 Substanzen befi nden sich in den Bibliotheken.
Sie enthalten einzigartige Sammlungen an Naturstoffen aus Myxobakterien, Verbindungen, die von Kooperationspartnern zur Verfügung
gestellt wurden, kommerziell erhältlichen Bibliotheken und im Hause synthetisierten Substanzen. CBIO hat einen halbautomatischen
mikroskopischen Assay entwickelt, der basierend auf Änderungen des Phänotyps Hinweise auf den Wirkmechanismus
gibt. Durch eine Software-gesteuerte fotografi sche Auswertung der Zellen wird ein biologisches Profi l der Verbindungen erzeugt,
welche sich in einer hierarchischen Clusteranalyse zu bekannten Verbindungen mit ähnlichem Profi l gruppieren. Das Verfahren
konnte erfolgreich validiert werden und gab bereits wertvolle Hinweise auf neue Wirkmechanismen und potenziell neue Wirkstoffe.
Diese sollen nun weiter untersucht werden.