Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

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114 WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Neue Projektgruppen Neue Projektgruppen Das HZI hat jungen Forschern mit sehr guten Ideen die Möglichkeiten gegeben, ihre Forschung im HZI durchzuführen, wenn das Ziel ihrer Forschungsarbeiten im Rahmen der F&E-Ziele des Zentrums gelegen hat. Seit 2009 haben neue Projektgruppen ihre Arbeit am HZI aufgenommen. Während der kommenden 5 Jahre werden sie versuchen neue Wege in der Forschung zu gehen und entsprechend hervorragende Ergebnisse zu präsentieren. Die ersten Resultate und weitere Ideen dieser 2. Generation von neuen Projektgruppen werden auf den nächsten Seiten vorgestellt. Neue Projektgruppen präsentieren Ihre Arbeiten auf der Plattform des Gründerzentrums des HZI. Das Foto wurde während eines Besuchs des Nobelpreisträgers für Chemie, Prof. Dr. Kurt Wüthrich, ETH Zürich (Schweiz)/La Jolla (USA), aufgenommen. Prof. Wüthrich (links, weißes Hemd) diskutiert mit einem Nachwuchswissenschaftler dessen Ergebnisse. Foto: HZI
WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Neue Projektgruppen 115 01 Regulation und herpesvirale Immunmodulation von Toll-like Rezeptoren PROJEKTLEITERIN | Dr. Melanie M. Brinkmann | Nachwuchsgruppe Virale Immunmodulation | mbr10@helmholtz-hzi.de PROJEKTMITARBEITER | Dr. Bettina Gruhne | Elisa Reimer Herpesviren Herpesviren etablieren lebenslange, persistierende Infektionen. Immunkompetente Individuen sind in der Lage, herpesvirale Infektionen zu kontrollieren. Bei immunsupprimierten Menschen wie Transplantatempfängern oder AIDS-Patienten kann es jedoch zu schwerwiegenden Komplikationen kommen. Eine Infektion mit dem Betaherpesvirus Cytomegalievirus (CMV) während der Schwangerschaft ist die häufi gste Ursache für Virus-induzierte Fehlbildungen des Fötus. Die humanen Gammaherpesviren Epstein-Barr Virus (EBV) und Kaposi’s Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV) verursachen Tumorerkrankungen. Um neue prophylaktische und strategische Therapien gegen herpesvirale Infektionen zu entwickeln, ist es wichtig zu verstehen, wie Herpesviren von unserem Immunsystem erkannt werden und wie sie die Immunantwort des Wirtes modulieren, um ihrer Eliminierung zu entgehen. Angeborene Immunantwort Das angeborene Immunsystem erlaubt eine schnelle und potente antivirale Immunabwehr und spielt eine wichtige Rolle für die Induktion der erlernten Immunantwort. Eine Familie von Sensoren des angeborenen Immunsystems sind die sogenannten Toll-like Rezeptoren (TLR). TLR9 spielt eine wichtige Rolle für die Detektion von Herpesviren und induziert nach Bindung viraler DNA eine antivirale Immunantwort. Das zelluläre Membranprotein UNC93B ist essenziell für die Funktion von TLR9: es eskortiert TLR9 vom Ort seiner Synthese, dem endoplasmatischen Retikulum, in das endolysosomale Kompartiment. Dort trifft TLR9 auf die DNA invasiver, pathogener Mikroorganismen und initiiert eine Signalkaskade, die zur Ausschüttung von Zytokinen und Interferonen führt. Die von TLR9 induzierte Das Membranprotein UNC93B interagiert mit Toll-like Rezeptor 9 (TLR9) im endoplasmatischen Retikulum und eskortiert TLR9 in das endolysosomale Kompartiment. Dort trifft TLR9 auf die DNA invasiver, pathogener Mikroorganismen. Im Endolysosom wird TLR9 proteolytisch gespalten und induziert anschließend eine Signalkaskade, die zu einer antiviralen Immunantwort führt. Copyright Melanie M. Brinkmann TLR9 lokalisiert in Endolysosomen nach Stimulation mit TLR Agonisten. Primäre Makrophagen wurden aus TLR9-GFP transgenen Mäusen isoliert. Lebende Zellen wurden mit LPS stimuliert und mit einem “spinning disc” konfokalen Lasermikroskop in Echtzeit analysiert. Endolysosomen wurden mit Lysotracker gefärbt (in rot). Copyright Melanie M. Brinkmann Signalkaskade ist bereits gut charakterisiert, jedoch ist die Regulation des intrazellulären Transportes des UNC93B-TLR9 Komplexes in infi zierten Immunzellen nicht gut untersucht. Das Projekt Unsere Forschung fokussiert auf die Mechanismen der Herpesviren, mit denen sie der Erkennung durch das angeborene Immunsystem des Wirtes entgehen. Unsere Daten zeigen erstmals, dass Herpesviren die Funktion der Toll-like Rezeptoren inhibieren können. Wir wollen die verantwortlichen herpesviralen Proteine identifi zieren und den Mechanismus entschlüsseln, mit dem diese Proteine die Tolllike Rezeptoren außer Gefecht setzen. Ferner erforschen wir die Regulation des intrazellulären Transportes des UNC93B- TLR9-Komplexes nach Infektion primärer Immunzellen mit Herpesviren. Mit fl uoreszierenden Herpesviruspartikeln und fl uoreszierenden TLR9- und UNC93B- Proteinen werden wir den intrazellulären Transport in Echtzeit mit konfokaler Lasermikroskopie untersuchen. In einem biochemischen Ansatz, in dem wir herpesvirale DNA als Köder nutzen werden, wollen wir weitere zelluläre DNA-Sensoren identifi zieren, die neben TLR9 für die Erkennung von Herpesviren wichtig sind. Wir haben weitere zelluläre Interaktionspartner des UNC93B-Proteins identifi ziert und werden die Rolle dieser Proteine für die Regulation des intrazellulären Transportes vom endoplasmatischen Retikulum zum Endosom des UNC93B-TLR9-Komplexes charakterisieren. Boyoun Park, Melanie M. Brinkmann, Eric Spooner, Clarissa C. Lee, You-Me Kim and Hidde L. Ploegh, (2008) Nature Immunology, 9 (12), 1407-1414 You-Me Kim, Melanie M. Brinkmann, Marie-Eve Paquet and Hidde L. Ploegh (2008) Nature, 452 (7184), 234-238 Melanie M. Brinkmann, Eric Spooner, Kasper Hoebe, Bruce Beutler, Hidde L. Ploegh and You-Me Kim, (2007) Journal of Cell Biology, 177 (2), 265-275
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Peter Seeberger erhält Inhoffen-Me
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Gegenwärtig stehen nur unzureichen
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Mit Hilfe unseres HCV-Infektionsmod
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Anschließend haben wir aus der Sub
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kulatur sind solche Zellen nur in b
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