Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

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38 BERICHTE AUS DER FORSCHUNG | Neuartige Nanopartikel setzen Impfstoffe frei Eine Reihe dieser permeabilitätsverbessernden Methoden wurde außerdem zusammen mit innovativen Formulierungen von Vakzinen getestet, um eine zusätzliche Verbesserung der Immunantwort zu erzielen, das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen zu minimieren und die applizierten Dosen senken zu können. Verschiedene Transportvehikel wie beispielsweise Liposomen, Transferosomen, Nano- und Mikropartikel, sowie virale Vektoren wurden bereits im Mäuseversuch getestet. 2 Es konnte gezeigt werden, dass Mikropartikel mit einer Größe von weniger als 5 μm in eine Vielzahl von phagozytoseaktiven Zellen aufgenommen werden. 10 Für den Einsatz kleinerer Partikel, deren Größen im Submikrometerbereich liegt, liegen – abhängig von Art der Partikel, Art des Antigens, Applikationsroute und Studienendpunkt – widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich ihrer Aufnahme durch APZ vor. Es gibt Hinweise, dass Nanopartikel vermehrt in APZ aufgenommen werden, was vermuten lässt, dass sie besser für die Induktion einer Immunantwort geeignet sind als Mikropartikel. 11 Zusätzlich wurde gezeigt, dass die Partikelgröße die ausgelöste Immunreaktion beeinfl ussen kann. Viruspartikel induzierten sowohl eine IFN-γ als auch eine zellbasierte Typ-1-Reaktion, wohingegen größere Partikel eher für eine Typ-2-Reaktion verantwortlich waren. 12 Abb. 3. Überlagerung einer Transmissions- und einer Fluoreszenzaufnahme eines Querschnitts durch Haut vom Schweineohr. Auf das Ohr wurden zuvor fl uoreszenzmarkierte Nanopartikel (ca. 500 nm, grün) aufgetragen. Diese sammeln sich in der Öffnung eines Haarfollikels an. Foto: HZI Es bleibt festzuhalten, dass Strategien zur transdermalen Vakzinierung, bei denen die Barrierefunktion der Haut für eine signifi kante Zeit herabgesetzt wird, problematisch bleiben, da hiermit Eintrittspforten für Pathogene geschaffen werden. Dadurch sind diese Methoden ungeeignet für eine Anwendung in Ländern mit problematischen hygienischen Bedingungen. Gleichzeitig müssen sichere Alternativen verstärkt erforscht werden, bei denen die Hornschicht der Haut intakt bleibt. Hier scheint der Weg über die Hautanhangsgebilde, insbesondere die Haarfollikel, eine interessante Möglichkeit, um das Stratum corneum zu umgehen und die Langerhanszellen direkt zu erreichen. Entwicklung von pollenmimetischen Impfstoffpartikeln Wissenschaftler am HIPS und an der Universität des Saarlandes konnten kürzlich zeigen, dass Nanopartikel sich selektiv in der Haarfollikelöffnung anreichern. 13 Diese Nano partikel bestanden aus dem bioabbaubaren und biokompatiblen Polymer Polymilchsäure co-Glykolsäure (PLGA) und enthielten Polyvinylalkohol als Stabilisator. Sowohl eine wässrige Suspension als auch eine Gelformulierung, die beide in exzidierte Schweineohren einmassiert wurden, drangen tiefer in die Haarfollikel ein als eine wässrige Lösung, die mit vergleichbarer Intensität appliziert wurde. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass es sich hierbei um einen passiven Targetingeffekt handelt, der auf die Größe der Nanopartikel zurück zu führen ist. Wir konnten außerdem zeigen, dass diese Partikel verschiedene eingeschlossene Verbindungen wieder freisetzen können und diese dann in das Stratum corneum eindringen. Der Transport der Impfstoffantigene zu den APZ kann über die transfollikuläre Route als sehr attraktiv und sicher bezeichnet werden. Die Haarfollikel sind außerdem ein exzellentes Reservoir, da es nur sehr langsam zu einem Abtransport der Antigene durch Haarwuchs und Talgproduktion kommt. 16 Tatsächlich ist die Aktivierung der APZ über die transfollikuläre Route durch Antigene ein alltäglicher Prozess, der im Rahmen der allergischen Kontaktdermatitis auftritt. Zum Beispiel handelt es sich bei Blütenpollen um Mikropartikel, die sich im Bereich der Follikelöffnung, der Talgdrüsen oder der Dermatoglyphen (Hautfalten) anreichern. Die Antigenfreisetzung aus den Pollen wird schließlich durch Feuchtigkeit (z.B. Schweiß auf der Haut) ausgelöst. Die Idee ist daher, den pollenvermittelten Transport von Allergenen zu den Langerhanszellen zu imitieren und für die transkutane Vakzinierung zu nutzen. Wir arbeiten derzeit an der Herstellung von pollenmimetischen Arzneiträgersystemen, die Impfstoffantigene und gegebenenfalls auch Adjuvantien stabil verkapseln, zu den Haarfollikeln dirigieren und am
BERICHTE AUS DER FORSCHUNG | Neuartige Nanopartikel setzen Impfstoffe frei Die Forschungsgruppe der Abteilung von Prof. Dr. Claus-Michael Lehr an der Universität Saarbrücken / HIPS Foto: HZI Die Forschungsgruppe von Prof. Dr. Dr. Carlos Guzmán am HZI Foto: HZI Ort des Geschehens freisetzen. So sollen die APZ aktiviert und eine effi ziente humorale und zelluläre Immunantwort ausgelöst werden. In ersten Experimenten konnten wir bereits zeigen, dass Modellantigene in PLGA-Partikel verkapselt werden können. In gefriergetrockneter Form sind diese Partikel so stabil, dass sie auch gelagert werden können. Sie lassen sich in Wasser redispergieren und können mittels in vitro- oder in vivo-Assays getestet werden. Die Partikel sollen später in einer kosmetischen Formulierung, wie beispielsweise einem Gel oder einer Lotion, auf die Haut aufgetragen werden, so dass sie einfach herzustellen und für den Patienten akzeptabel und sicher zu verwenden sind. 39 Claus-Michael Lehr studierte Pharmazie an den Universitäten Mainz und Hamburg und verfasste anschließend seine Doktorarbeit in den Niederlanden an der Universität von Leiden. 1991 ging er als Postdoc an die Universität von Südkalifornien in Los Angeles, USA, und kehrte im folgenden Jahr in die Niederlande zurück. Dort arbeitete er am Zentrum für Arzneimittelforschung Leiden/Amsterdam. 1993 wechselte Claus-Michael Lehr als Professor für Pharmazeutische Technologie an die Phillips-Universität Marburg und übernahm 1995 den Lehrstuhl für Biopharmazie und Pharmazeutische Technologie der Universität Saarland in Saarbrücken. Im Jahr 1998 war er an der Gründung des Unternehmens Across Barriers GmbH Saarbrücken beteiligt, ist Mitgründer und seit 2000 auch stellvertretender Direktor des Zentrums für Bioinformatik Saarbrücken. Seine erfolgreiche Forschungsarbeit wurde durch zahlreiche Preise ausgezeichnet, zum Beispiel den Internationalen Preis der Belgischen Gesellschaft für Pharmazeutische Wissenschaften (2009) und den APV Forschungspreis für herausragende Leistungen in Pharmazeutischen Wissenschaften (2006). Im Jahr 2010 wurde Claus-Michael Lehr zum „Fellow“ der American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) gewählt. Diese Auszeichnung wurde bislang erst 5 deutschen Wissenschaftlern zuteil.
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