Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

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92 WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Entzündung und Immunität 03.1 Entwicklung und funktionelle Eigenschaften von Foxp3 + regulatorischen T-Zellen PROJEKTLEITER | Prof. Dr. Jochen Hühn | Abteilung für Experimentelle Immunologie | jhu08@helmholtz-hzi.de PROJEKTMITARBEITER | Pedro Almeida | Devesha Bhagwat | Sascha Cording | Dr. Stefan Flöß | Larissa Fournier | Yi-Ju Huang | Dr. Katjana Klages | Dr. Julia Polansky | Lisa Schreiber | Dr. René Teich | Aras Toker Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine zentrale Rolle für die Kontrolle einer Vielzahl von Immunreaktionen und die Aufrechterhaltung von immunologischer Toleranz. CD4 + Tregs sind durch die Expression des Transkriptionsfaktors Foxp3 gekennzeichnet, der sowohl für die Entstehung der Tregs als auch für deren suppressorische Eigenschaften eine wesentliche Bedeutung hat. Die Mehrzahl der Foxp3 + -Tregs wird schon während der Reifung der T-Zellen im Thymus gebildet und zeigt Eigenschaften einer stabilen T-Zelllinie. Wir konnten kürzlich zeigen, dass epigenetische Modifi kationen innerhalb einer evolutionär konservierten Region des Foxp3-Gens für die Stabilität der Foxp3-Expression von entscheidender Bedeutung sind (Huehn et al., 2009). Diese epigenetischen Modifi kationen werden schon während der Reifung der Tregs im Thymus initiiert. Erst durch die epigenetischen Modifi kationen wird die evolutionär konservierte Region aktiviert und kann durch spezifi sche Transkriptionsfaktoren gebunden werden (Polansky et al., 2010), so dass diese Modifi kationen als eine Art molekularer Schalter angesehen werden können. Foxp3 + -Tregs reifen nicht nur im Thymus. Es wurde auch beschrieben, dass die Antigenerkennung unter tolerogenen Bedingungen zur de novo Induktion von Foxp3 + -Tregs aus konventionellen, naiven T-Zellen führt. Wir konnten zeigen, dass eine besonders effi ziente de novo Induktion in Mukosaassoziierten lymphatischen Geweben stattfi ndet und dass dabei die Stromazellen der Lymphknoten eine entscheidende Rolle spielen. Derzeit wollen wir herausfi nden, wie es zur ‚Tolerisierung’ der Stromazellen innerhalb der Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe kommt. Darüber hinaus untersuchen wir, ob die innerhalb der Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe de novo induzierten Foxp3 + -Tregs besonders effi zient die Entstehung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen verhindern können. Foxp3 + -Tregs können auch sehr effi zient gewünschte Immunreaktionen supprimieren; in einer großen Zahl von Tumorpatienten und in verschiedenen in vivo Tumormodellen konnte eine präferentielle Akkumulation von Foxp3 + -Tregs innerhalb der Tumore beobachtet werden. Derzeit untersuchen wir, zu welchem Anteil diese Akkumulation durch spezifi sche Rekrutierung, durch lokale Expansion sowie durch de novo Induktion von Foxp3 + -Tregs innerhalb des Tumors erklärt werden kann. In jedem Fall verhindert die große Zahl an Foxp3 + -Tregs innerhalb des Tumors sehr effi zient die Entstehung einer tumorspezifi schen Immunantwort. Mit Hilfe einer transgenen Maus, welche die selektive Depletion von Foxp3 + -Tregs erlaubt, haben Foxp3 + -Zellen in der Milz: Die Zellen wurden durch Fluoreszenzgekoppelte Antikörper bestimmt. B-Zellen, T-Zellen und Foxp3 + - Zellen sind jeweils blau, rot und grün gefärbt. Foto: Dr. Eberl, Pasteur Institute, Paris, France. wir zeigen können, dass die transiente Eliminierung der Foxp3 + -Tregs unter therapeutischen Bedingungen zu einer Reaktivierung der tumorspezifi schen Immunantwort führt. Eine besonders starke Regression des Tumorwachstums konnte beobachtet werden, wenn wir zeitgleich mit der Eliminierung der Foxp3 + -Tregs eine Vakzinierung gegen Tumorzellantigene durchführten. In zukünftigen Projekten werden wir nach Wegen suchen, Foxp3 + -Tregs entweder selektiv zu eliminieren oder ihre suppressorische Aktivität transient zu inhibieren. Diese Untersuchungen sind auch für die Entwicklung von Vakzinierungsstrategien gegen chronische Infektionen von großem Interesse. Insgesamt erwarten wir von unseren Untersuchungen nicht nur ein besseres molekulares Verständnis von der Entwicklung der Foxp3 + -Tregs, sondern auch wesentliche Erkenntnisse über ihre in vivo Eigenschaften. Dies wird uns neue Möglichkeiten für die Induktion und Modulation von Tregs im Rahmen therapeutischer Ansätze eröffnen. Klages, K., C.T. Mayer, K. Lahl, C. Loddenkemper, M.W. Teng, S.F. Ngiow, M.J. Smyth, A. Hamann, J. Huehn*, and T. Sparwasser*. (2010) Selective depletion of Foxp3+ regulatory T cells improves effective therapeutic vaccination against established melanoma. Cancer Research 70:7788-7799. *equally contributed Polansky, J.K., L. Schreiber, C. Thelemann, L. Ludwig, M. Krüger, R. Baumgrass, S. Cording, S. Floess, A. Hamann, and J. Huehn. (2010) Methylation matters: Binding of Ets-1 to the demethylated Foxp3 gene contributes to the stabilization of Foxp3 expression in regulatory T cells. Journal of Molecular Medicine 88:1029-1040. Huehn, J., J.K. Polansky, and A. Hamann. (2009) Epigenetic control of FOXP3 expression: the key to a stable regulatory T-cell lineage? Nature Reviews in Immunology 9:83-89.
WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Entzündung und Immunität 93 03.2 Mukosale Immunität und Entzündung PROJEKTLEITER | Priv.-Doz. Dr. Dunja Bruder | Arbeitsgruppe Immunregulation | dbr@helmholtz-hzi.de PROJEKTMITARBEITER | Andrea Autengruber | Harro Frauendorf | Dr. Marcus Gereke | Dr. Andreas Jeron | Dr. Sabine Stegemann | Dr. Milena Tosiek | Julia Volckmar Wir erforschen grundlegende Mechanismen T-Zell-vermittelter Entzündung in mukosalen Grenzfl ächen, die Mechanismen der peripheren Toleranzinduktion sowie den Einfl uss von Infektionen auf das immunologische Gleichgewicht zwischen Toleranz und Autoimmunität. Weitere Schwerpunkte sind die Pathogen-induzierte Immunmodulation bei bakteriellen und viralen Atemwegsinfektionen sowie eine therapeutische Vakzinierung gegen das Hepatitis C Virus. Toleranz, Autoimmunität und Infektion Wir untersuchen die T-Zell-vermittelte Reaktivität gegen Selbstantigene in der Lunge in einem transgenen Mausmodell, das auf der Expression des Infl uenza Hämagglutinins (HA) in alveolaren Typ II Epithelzellen (AECII) der Lunge basiert. Erkennen HA-spezifi sche CD4 + T-Zellen in der Lunge das Selbstantigen, führt das zu einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung. Dies geht mit der vermehrten Entstehung Foxp3 + regulatorischer CD4 + T Zellen (Tregs) einher, die dann Immunreaktionen in der entzündeten Lunge dämpfen. Diese Zellen sezernieren immunsuppressive Faktoren wie TGF-ß oder IL-10, die direkt Tregs induzieren. Darüber hinaus exprimieren AECII aus der entzündeten Lunge Oberfl ächenmoleküle, die komplementär zu Rezeptoren auf Tregs sind, sowie vermehrt auch antivirale Gene, welches den Verlauf von Infektionen beeinfl ussen könnte. Während HA-Antigenerkennung in der Lunge durch CD4 + T-Zellen Tregs induziert, sind selbstreaktive CD8 + T-Zellen aus der entzündeten Lunge weder aktiviert noch regulatorisch. Einige HA-spezifi sche CD8 + T-Zellen sind jedoch Memory-Zellen. Die Entfernung der Tregs führt nicht zu einer effi zienten Reaktivierung der CD8 + T-Zellen, d.h. andere Toleranzmechanismen müssen aktiv sein: CD4 + und CD8 + T-Zell-vermittelte Erkrankungen werden unterschiedlich reguliert. Abb. 1. Alveole einer Mäuselunge. Blau: DAPI; rot: Tubulin Foto: HZI&SySy GmbH, Christian Erck Abb. 2. Identifi zierung von alveolaren Typ II Epithelzellen (AECII) in den Alveolen einer Mäuselunge anhand einer Surfactant Protein-C Färbung (in rot) als typisches A Markerprotein. Foto: MHH, Christian Hennig&Jana Bergmann Bei Mäusen mit der Veranlagung für Typ 1 Diabetes bricht Diabetes nach einer Listeria monocytogenes-Infektion umgehend aus. Vermutlich wird die Funktion regulatorischer T-Zellen gestört – in Abhängigkeit von Listeriolysin O. Wir wollen klären, ob die Infektion selbst für den Verlust immunologischer Toleranz verantwortlich ist. Immunmodulation im Kontext von respiratorischen Infektionen Pathogene wie Bordetella bronchiseptica modu lieren die Immunantwort des Wirtes und tragen so zur Entstehung von Persistenz bei. Gemeinsam mit C. Guzman untersuchen wir den Einfl uss chronischer B. bronchiseptica- Infektionen auf die Plastizität von Tregs. Tregs aus chronisch infi zierten Mäusen exprimieren u.a. vermehrt Neuropilin-1, einen aktivierungsunabhängigen Marker für Tregs. Derzeit untersuchen wir den Zusammenhang mit Unterschieden in der Treg-Funktion. In einem Infl uenza A / Streptococcus pneumoniae Superinfektionsmodell der Maus untersuchen wir die Mechanismen hinter der erhöhten Sterblichkeit der Mäuse durch S. pneumoniae induzierte Sepsis – nach einer Primärinfektion mit dem Infl uenza-Virus. Die erhöhte Anfälligkeit gegenüber Pneumokokkeninfektion entsteht nicht durch eine Toll-like receptor (TLR)-7 induzierte Lymphopenie. TLR-7 abhängige Signalwege regulieren jedoch die antivirale Immunantwort. In TLR-7 defi zienten Mäusen beeinfl usst dieser Rezeptor für virale RNA den Verlauf der bakteriellen Superinfektion. HCV Infektionen der Leber sind die Hauptursache für das Leberzellkarzinom. Im HGF-fi nanzierten Verbundprojekt „Immunotherapy of Cancers“ entwickeln wir eine therapeutische Vakzinierung gegen HCV auf Basis des in vivo Targeting von HCV Antigenen zu Dendritischen Zellen. Diese Methode induziert sowohl CD4 + und CD8 + T-Zellantworten als auch hohe Antikörpertiter.
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FOKUS | Das Deutsche Zentrum für I
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Höhepunkte 2010-2011 Helmholtz-Wan
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