Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Strategien für Prävention und Therapie
04 Strategien für Prävention und Therapie
THEMENSPRECHER | Prof. Dr. Dr. Carlos A. Guzmán | Abteilung für Vakzinologie und Angewandte Mikrobiologie |
cag@helmholtz-hzi.de
Ein Drittel der jährlichen Todesfälle auf der Welt sind direkt auf Infektionskrankheiten zurückzuführen. Darüber hinaus sind Mikroorganismen
für wenigstens 15% aller Krebserkrankungen verantwortlich und spielen auch bei der Pathogenese vieler chronischer
Erkrankungen eine wesentliche Rolle. So deutet z.B. eine kürzlich durchgeführte Studie darauf hin, dass eine chronische Tuberkulose
das Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken, signifi kant erhöht. Die von den Krankheitserregern ausgehende Bedrohung wird zudem
noch dadurch verstärkt, dass immer mehr Erreger Resistenzen gegen nahezu alle existierenden Therapeutika entwickeln. Aus diesen
Gründen ist die Entwicklung neuer Ansätze zur Bekämpfung von Krankheitserregern unbedingt erforderlich. Das Hauptziel dieses
Topics ist es daher, innovative Techniken und Strategien zur Vorbeugung, Behandlung und Kontrolle von Infektionen und Infektionsassoziierten
Krankheiten zu entwickeln. Um dieses Ziel zu erreichen, werden neue Zielstrukturen und bioaktive Moleküle für Behandlungen
identifi ziert, neue Immuninterventionen entwickelt und neue Diagnoseverfahren und Biomarker eingeführt.
In dem Projekt „Molekulare Mechanismen der Hepatitis-C-Virus-Infektion und Replikation“ werden die für die Replikation des
Hepatitis C Virus (HCV) entscheidenden Interaktionen zwischen Virus und Wirt untersucht. Die hier gewonnenen Erkenntnisse sollen
dazu beitragen, neue Zielstrukturen für Medikamente zur Hemmung der HCV-Replikation zu defi nieren. Darüber hinaus sollen sie
helfen, Screening-Methoden zur Identifi kation von Molekülen zu etablieren, die in der Lage sind, für die Replikation wichtige Prozesse
zu unterbrechen. So sollen mittels zellbasierter Untersuchungen die zellulären Kofaktoren identifi ziert werden, die HCV für seine
Vermehrung benötigt. Außerdem sollen zellbasierte Hochdurchsatzverfahren zur Identifi kation HCV-spezifi scher Inhibitoren aus der
HZI Naturstoffbank entwickelt werden. In diesem Zusammenhang wurde in Kooperation mit der Abteilung Chemische Biologie ein
Screening-System entwickelt, welches basierend auf dem Enzym Luziferase das Monitoring der HCV-Replikation im 384-Well-Format
ermöglicht. Zeitgleich soll zudem der direkte Einfl uss immunsuppressiver Medikamente auf die HCV-Vermehrung bestimmt werden.
Dies ist von besonderem Interesse, da chronische HCV-Infektionen eine Hauptursache für Lebertransplantationen darstellen und
die Immunsuppression zur Verhinderung einer Abstoßung des Transplantats zwingend erforderlich ist. Die geplanten Studien könnten
also dazu beitragen, die Behandlung transplantierter HCV-Patienten zu verbessern. Ein besonderer Fokus der Arbeit liegt auf der
Charakterisierung von solchen Faktoren, die für die strikte Wirtsspezifi tät verantwortlich sind. Die Aufklärung dieser Faktoren soll bei
der Entwicklung von Kleintiermodellen für dieses Virus helfen.
In dem Projekt „Chronische Infektion und Krebs“ werden innovative Mausmodelle entwickelt, um die Rolle der Zellalterungsprozesse
bei der Immunabwehr während chronischer Leberentzündung und Leberkrebs zu erforschen. Dies ist verbunden mit Untersuchungen
zum onkogenen Potenzial von HBV- und HCV-Strukturproteinen bei der Entstehung von Leberkrebs. Es sollen insbesondere auf funktionaler
Genomanalyse basierende Studien durchgeführt werden, um die der Leberschädigung, der Leberregeneration, sowie dem
Leberkrebs zugrunde liegenden molekularen Mechanismen aufzuklären. Zu diesem Zweck wird die auf microRNA basierende shRNA-
Technologie eingesetzt, mit der eine stabile oder auch reversible RNAi-vermittelte Hemmung endogener Gene in kultivierten Zellen
oder in experimentellen Mausmodellen erzielt werden kann. Zur Identifi kation neuer therapeutisch wirksamer Substanzen werden
retro- und lentivirale shRNA „Genome-scale“-Banken des murinen und humanen Genoms eingesetzt. Darüber hinaus wird die Rolle der
Zellalterungsprozesse bei der Immunabwehr während chronischer Leberentzündung und Leberkrebs untersucht. Hierbei liegt der
Fokus auf der Wechselwirkung zwischen alternden Zellen und dem Immunsystem.
Das Projekt „Die Alterung des Immunsystems“ hat zum Ziel, die Auswirkungen anhaltender Infektionen auf die Immunregulation
sowie die „Vergreisung“ des Immunsystems aufzuklären. Es besteht Konsens darüber, dass die adaptive Immunantwort in alten
Menschen beeinträchtigt ist, da mit zunehmendem Alter die Anzahl naïver T-Zellen sowie die klonale Vielfalt abnehmen, während die
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