Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

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36 BERICHTE AUS DER FORSCHUNG | Neuartige Nanopartikel setzen Impfstoffe frei Neuartige Nanopartikel setzen Impfstoffe frei KORRESPONDIERENDER AUTOR | Prof. Dr. Claus-Michael Lehr | Abteilung für Wirkstoff-Transport, Helmholtz- Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland – HIPS | cle09@helmholtz-hzi.de | Institut für Biopharmazie und Pharmazeutische Technologie, Universität des Saarlandes, Saarbrücken | lehr@mx.uni-saarland.de CO-AUTOREN | Dr. Steffi Hansen | Arbeitsgruppe Transdermaler Wirkstofftransport – HIPS | Prof. Dr. Ulrich F. Schäfer | Institut für Biopharmazie und Pharmazeutische Technologie, Universität des Saarlandes, Saarbrücken | Prof. Dr. Dr. Carlos A. Guzmán | Abteilung für Vakzinologie und Angewandte Mikrobiologie – HZI Etwa ein Drittel der jährlichen Todesfälle weltweit sind auf Infektionskrankheiten zurückzuführen. Darüber hinaus sind Krankheitserreger auch direkt an der Entstehung von Krebs und anderen chronischen Erkrankungen beteiligt. Patienten, die schon durch Vorerkrankungen geschwächt sind (z.B. Traumata, Herz-Kreislauf- oder Atemwegserkrankungen), versterben letztlich häufi g infolge von Infektionen. Strategien zur Vermeidung und Therapie von Infektionskrankheiten sind folglich von höchster Wichtigkeit. Impfungen sind hierbei immer noch die kostengünstigste Option. Die Möglichkeit, Impfungen sowohl gegen infektiöse als auch nicht-infektiöse Erkrankungen einzusetzen, macht sie zu einem therapeutischen Instrument von höchstem Interesse. Bei den heutzutage verwendeten Impfstoffen handelt es sich um klassische, lebende, abgeschwächte Erreger und um inaktivierte Pathogene. Aufgrund der hohen Komplexität dieser Moleküle kann jedoch die Qualität zwischen den Produktionschargen sehr variabel sein, und sie können zudem schwere Nebenwirkungen auslösen. In den letzen Jahren wurde die Gruppe der „Subunit“-Vakzine in den Markt eingeführt. Diese Impfstoffe basieren auf einem genau defi nierten Bruchstück des jeweiligen Antigens, das einen wirksamen Schutz auslöst. Weitere Fortschritte im Bereich der „Genomics“ und „Proteomics“ haben eine Vielzahl weiterer potenzieller Zielstrukturen und -antigene identifi ziert. Hierzu zählen rekombinante Proteine, synthetische Peptide, Kohlenhydrate, Lipide und DNA. Die klassischen Impfstoffe lösen in der Regel eine sehr starke Immunantwort aus, bedingt durch die komplexe Molekülstruktur des Antigens. Außerdem haben einige pathogen-assoziierte Bestandteile einen adjuvanten Effekt. Aufgereinigte Antigene aus „Subunit“-Vakzinen hingegen lösen für gewöhnlich nur eine sehr schwache Reaktion aus, so dass dem Impfstoff Adjuvantien zur Verbesserung der Immunantwort zugefügt werden müssen. Diese Adjuvantien (i) verstärken zum einen die ausgelöste Immunantwort, (ii) senken damit die benötigte Menge an Antigen und (iii) verkürzen die Zeit bis zum Eintreten des Impfschutzes. Zum anderen kann die Art und Stärke der Immunantwort beeinfl usst werden. Letztlich kann durch adjuvantierte Impfstoffe ein lang anhaltendes, immunologisches Gedächtnis geschaffen werden, ohne dass mehrmalige Auffrischimpfungen notwendig sind. Impfungen über die Haut? Gemeinsam ist allen etablierten und innovativen Antigenen, dass sie instabil und nur sehr schlecht permeabel sind, wenn sie in ihrer nativen Form auf die Haut aufgebracht werden. Dies erfordert innovative Lösungen, die den Wirkstofftransport ermöglichen, das heißt geeignete Arzneistoffträgersysteme, Formulierungen oder andere Methoden, die eine Stabilisierung und Permeation ermöglichen. Die meisten Impfungen werden heutzutage immer noch über eine intradermale oder subkutane Injektion verabreicht. Allerdings sind hiermit neben der schlechten Akzeptanz der Patienten auch Sicherheitsrisiken (z.B. Infektionen) verbunden. Darüber hinaus muss die Applikation durch besonders geschultes Personal erfolgen. Hinzu kommt, dass der Impfstoff die Antigen-präsentierenden Zellen (APZ) der Haut durch die Injektion nicht optimal erreichen kann. Dies sind die relevanten Zielzellen, welche die naiven T-Zellen induzieren und nachfolgend zur Bildung eines immunologischen Gedächtnisses führen. In der Mus- Abb. 1. Penetration von Methylenblau in Schweinehaut. Der Farbstoff dringt tief in den Haarfollikel ein. Foto: HIPS/HZI
kulatur sind solche Zellen nur in begrenzter Zahl vorhanden, wohingegen sie in der Haut in großer Zahl zu fi nden sind. Bei den APZ der Haut handelt es sich um dendritische Zellen der Dermis, sowie Langerhanszellen, die sich in der lebenden Epidermis befi nden und sich in besonderem Maße um die Haarfollikel anreichern. Das Immunsystem der Haut erscheint somit als sehr attraktives Target, da hier die APZ mittels chemischer, mechanischer oder nanotechnologischer Hilfsmittel direkter erreicht werden können. Es wurde gezeigt, dass durch intradermale Immunisierung eine starke mukosale sowie systemische Immunantwort und auch ein Schutz gegen Virusinfektionen erreicht wurde. 1,2 Gleichzeitig stellt die Haut, insbesondere die Hornschicht, einen nahezu perfekten Schutz gegen das Eindringen von Chemikalien, Pathogenen aber auch von Therapeutika dar, die topisch auf die Haut appliziert werden. Die hochkompakte Struktur des Stratum corneums, bei dem sich hydrophile und lipophile Bereiche abwechseln, ist nur für kleine, nicht geladene Moleküle mit mäßiger Lipophilie bis zu einem gewissen Grad permeabel. Die Anwendung reiner Antigene auf der Haut ist nahezu unmöglich, da diese in hohem Maße instabil sind. Darum werden dringend innovative Systeme benötigt (z.B. Transportsysteme oder Formulierungen), die das Antigen stabilisieren und eine Permeation in die Haut erleichtern. Verschiedene Transportwege wurden bereits identifi ziert, auf denen diese kleinen Moleküle über passive Diffusion in die Haut eindringen können. Dazu gehören der inter- und der transzelluläre Weg wie auch die Permeation über die Hautanhangsgebilde, wie Haarfollikel und Poren. 3,4 Letzterer ist von besonderer Bedeutung für die Invasion von größeren Molekülen, da hier eine Umgehung des Stratum corneums möglich ist. Verhornte Zellen kleiden lediglich etwa das obere Drittel des Haarfollikels aus, während der untere Teil lediglich mit einem Epithelium und „Tight Junctions“ ausgestattet ist. Die Langerhanszellen, die sich um die Haarfollikel anreichern, stellen somit in diesen Bereichen, wo die mechanische Barriere geschwächt ist, eine zweite immunologische Barriere dar. Obwohl die Langerhanszellen nur etwa 1% der gesamten Zellpopulation der Haut ausmachen, bedecken sie eine Fläche von etwa 20%, was durch ihre horizontale Ausrichtung und ihre langen, miteinander verzahnten Fortsätze ermöglicht wird. 2 Transdermale Vakzination – Innovative Ansätze Derzeit wird eine Reihe von Ansätzen verfolgt, um Antigene über die Haut zu transportieren. Neue Technologien, mit denen Impfstoffmoleküle in die Epidermis und dort gezielt zu den APZ gebracht werden können, befi nden sich in der Entwicklung. Durch den Einsatz Membran-permeabilisierender Substanzen konnte zusammen mit hohen Dosen von Antigenen eine signifi kante Immunantwort hervor gerufen werden – beispielsweise durch Choleratoxin, in Form von Pfl astern. 5 BERICHTE AUS DER FORSCHUNG | Neuartige Nanopartikel setzen Impfstoffe frei Abb. 2. Penetration von Methylenblau in Mäusehaut. Der Farbstoff dringt tief in die lebenden Hautschichten und die Haarfollikel ein. Foto: HIPS/HZI Zu den neuen Ansätzen, die die transdermale Verabreichung von DNA- und Proteinimpfstoffen ermöglichen sollen, zählen mechanische Applikationssysteme wie Mikronadeln 6 , „Gene gun“ (Genkanone) oder „PowderJect“ (Pulverinjektor) 7 , sowie auch andere Membran-permeabilisierende Verfahren wie Elektroporation, Ionotophorese und Dermabrasion. 8 In einer klinischen Phase-1-Studie wurden 11 gesunde Probanden auf zwei Wegen mit dem normalen saisonalen Grippeimpfstoff immunisiert. Der Grippeimpfstoff wurde zum einen konventionell intramuskulär injiziert und zum anderen nach einer Schwächung der Hornschichtbarriere topisch auf einer Fläche von 16 bzw. 32 cm 2 am Oberarm aufgetragen. Zuvor wurde von der Applikationsstelle ein Großteil der Hornschicht sowie der Follikelinhalt mittels Sekundenkleber sowie Büroklebefi lmabrissen entfernt. Die Forscher berichteten, dass diese Prozedur insgesamt gut vertragen wurde und nur bei einer Person zu einer leichten Rötung führte. Die Immunantwort war vergleichbar mit der nach intramuskulärer Injektion, wobei die transkutan immunisierten Probanden zusätzlich zur CD4+ T-Zellantwort auch eine CD8+ T-Zellantwort zeigten. 9 Bei den Probanden, denen die Impfung auf klassische Weise intramuskulär verabreicht wurde, fehlte die CD8+ T-Zellantwort. Das gemeinsame Prinzip der genannten Methoden ist, dass die effektive Stratum corneum-Barriere geschwächt wird und die APZ leichter zugänglich werden. Es wurde außerdem die Hypothese aufgestellt, dass durch die mechanische Einwirkung ein zusätzlicher Reiz auf das Gewebe ausgeübt wird, der zu einer unspezifi schen Aktivierung der Immunzellen im Sinne eines leichten adjuvanten Effekts führt. Dieses Prinzip wurde bereits in der Vergangenheit für eine effektive Immunisierung genutzt. Bei der Pockenimpfung werden Kuhpockenerreger in die Haut eingeritzt, was eine effektive und ausgeprägte Immunantwort auslöst. 37
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