Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Pharmazeutische Forschung 111
05.2 Medizinische Chemie von Naturstoffen
PROJEKTLEITER | Prof. Dr. Markus Kalesse | Abteilung für Medizinische Chemie |
mka05@helmholtz-hzi.de | markus.kalesse@oci.uni-hannover.de
PROJEKTMITARBEITER | Christina Brünjes | Dr. Jutta Niggemann | Dr. Evgeny Prusov | Tang Wufeng
Im Rahmen dieses Projektes sollen über chemische Synthesen
Antibiotika entwickelt werden und über die Generierung
von Derivaten und Analoga sowohl das biologische
Profi l der Leitstrukturen verbessert, als auch Aussagen
über Struktur-Aktivitätsbeziehungen erhalten werden.
In diesem Zusammenhang konnte über die Synthese von
Chondramid C die Konfi guration von Chondramid eindeutig
bestätigt werden. Zusätzlich lieferten die vier Diastereomere,
die für das polyketidische Segment dieses Naturstoffs
synthetisiert wurden, eine Erklärung für die Nutzung der
peptidischen und polyketidischen Segmente. Es konnte somit
gezeigt werden, dass der polyketidische Teil des Naturstoffs
ein Strukturelement zur Einstellung des optimalen
Abstandes und Torsionswinkels zwischen den beiden Enden
des peptidischen Segments ist.
Einen ähnlichen Ansatz verfolgen wir bei der Synthese
von Corallopyronin. Hier galt es zunächst eine Synthese
zu erarbeiten, die sowohl einen stereoselektiven als auch
einen konvergenten Zugang zu diesem Naturstoff zulässt.
Zunächst konnte der verwandte Naturstoff Myxopyronin
synthetisiert werden. Wir konnten mit dieser Synthese
die beiden angesprochenen Aspekte der Myxopyronin-
Synthese erfolgreich bearbeiten und sind nun dabei, diese
Ergebnisse auf die Synthese von Corallopyronin und dessen
Derivate zu übertragen. Die im Vergleich zum Myxopyro -
nin unterschiedliche Seitenkette konnte inzwischen
synthetisiert werden, und es steht nun die Kupplung der
Segmente an.
Bei der Synthese von Chlorotonil-Derivaten galt es, wasserlösliche
Derivate zu erzeugen. Dafür sahen wir vor, den
Dekalin-Teil des Moleküls durch eine einfache Doppelbindung
zu ersetzen. Diese Synthese zeigte unerwartete
Hindernisse, so dass bis heute noch keine Derivate erhalten
werden konnten. Dieses Projekt wird mit veränderten
Synthese-Konzepten weiter fortgesetzt.
Die Synthese von Chivasozol konnte in diesem Jahr erfolgreich
abgeschlossen werden und bestätigte den von uns
gemachten Strukturvorschlag und die Zuordnung der
Chiralität der 10 Chiralitätszentren. Die Synthese zeichnet
sich durch einen konvergenten Ansatz aus, bei dem eine
ungewöhnliche Stille-Reaktion als Makrozyklisierungsschritt
genutzt wurde.
Als neue Projekte wurden die Synthesen von Pellasoren und
Angiolam begonnen. Für beide Synthesen soll eine asymmetrische
Protonierung eines Aldehyd-Enolates als zentrale
Transformation eingesetzt werden.
Einfl uss von Chondramid C auf das Actin-Cytoskelett von
A-498-Nierenkrebs-Zellen nach unterschiedlicher Inkubationszeit.
F-Actin ist grün, Zellkerne und Chromosomen sind blau
markiert. A,B: Kontrollzellen mit jeweils einer mitotischen Zelle
in der Bildmitte; Metaphase (A) und Telophase (B). Zellen, die
mit Chondramid C (160 nm) inkubiert wurden, zeigen anomale
Metaphasen (C, nach 2 h) und einen verstärkten kontraktilen
Ring in der späten Telophase (E, nach 18 h). Punktförmige
Flecken aus F-Actin wurden besonders an den fokalen Adhäsionspunkten
sichtbar (D, nach 4 h), Stressfasern verstärken
sich und Actin-Flocken entstehen (E und F, nach 18 h).
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