Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Wirt-Pathogen-Interaktionen 85
02.2 Entschlüsselung der Mechanismen der Wirtsimmunabwehr
gegenüber Gram-positiven Krankheitserregern im
Mausmodell
PROJEKTLEITER | Priv.-Doz. Dr. Eva Medina | Arbeitsgruppe Infektionsimmunologie | eme@helmholtz-hzi.de
PROJEKTMITARBEITER | Dr. Oliver Goldmann | Dr. Jens Abel | Christina Ziegler | Daniela Bruhn | Alva Rosendahl
Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes sind
bedeutende Humanpathogene. Der Fokus der Arbeitsgruppe
Infektionsimmunologie ist es, die Immunmechanismen, die
an der Pathogenabwehr beteiligt sind, aufzuklären.
Das Mausmodell zur Untersuchung der gentischen
Prädisposition für schwere S. aureus Infektionen Eine
der Besonderheiten bei S. aureus Infektionen ist die große
Variabilität der Krankheitsbilder, welche von milden bis zu
letalen klinischen Manifestationen reichen können. Genetisch
determinierte Variationen des Immunsystems könnten
eine wichtige Rolle in der Heterogenität der Immunantwort
gegenüber diesem Pathogen spielen. Wir haben die Immunmechanismen,
die einer genetischen Prädisposition für
schwere S. aureus Infektionen zugrunde liegen, im murinen
System untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen signifi kante
linienabhängige Variationen in der Resistenz gegenüber
diesem Erreger. C57BL/6 Mäuse zeigten sich resistent und
überlebten die Infektion, während A/J, DBA/2 und BALB/c
Mausstämme der Infektion erlagen. Diese Anfälligkeit war
mit der Unfähigkeit der Tiere assoziiert, das bakterielle
Wachstum vor allem in der Niere zu kontrollieren (Abb. 1).
Neutrophilen-Depletion macht resistente Tiere komplett
anfällig gegenüber S. aureus. Dies zeigt, dass diese Zellen
essenziell für die beobachtete Resistenz sind. Ferner ist die
Expression der chemoattraktant-Proteine KC und MIP-2
sehr viel früher nach der Infektion in den Nieren von
C57BL/6 zu fi nden als in denen von A/J Mäusen. Dies ist
ein Indiz, dass eine verzögerte Rekrutierung von Neutrophilen
an den Infektionsort die verstärkte Anfälligkeit von
A/J gegenüber S. aureus Infektionen bedingt. Die bessere
Resistenz von C57BL/6 lässt sich damit durch die effektivere
Leukozyten-Rekrutierung erklären, welche den Erreger
sehr früh im Infektionsprozess unter Kontrolle bringt.
Die Rolle von TLR/MyD88 Signalling in der Pathophysiologie
von S. pyogenes Infektionen S. pyogenes stellt einen
der häufi gsten Gründe für mild verlaufende Infektionen z.B.
der Haut dar. Sie haben jedoch das Potenzial, lebensbedrohliche,
invasive Krankheitsbilder wie die Nekrotisierende
Fasziitis oder Septikämien zu verursachen. Wir konnten
in in vitro Studien eine Rolle des sog. „myeloid differentiation
factor 88“ (MyD88) in der Immunabwehr gegenüber S.
pyogenes zeigen. Im Mausmodell konnten wir zeigen, dass
MyD88 -/- Mäuse signifi kant größere Bakterienlasten in den
Organen aufwiesen und der Infektion schneller erlagen als
MyD88 +/+ Tiere. Die Abwesenheit von MyD88 resultierte in
einer verminderten Produktion infl ammatorischer Zytokine,
wie IL-12, IFN-γ und TNF-α sowie der chemoattraktant-Proteine
MIP-2 und KC. Dies reduziert die Rekrutierung von
Effektorzellen an den Infektionsort, die für die Infektions-
Bakterienlast in resistenten C57BL/6 (Maus 2) und anfälligen
A/J (Maus 3) Mäusen, 24 h nach Infektion mit dem biolumineszenten
S. aureus Stamm SH1000 ALC2906. Nicht infi zierte
C57BL/6 (Maus 1) und A/J (Maus 4) dienen als Kontrolle.
kontrolle wichtig sind (Makrophagen und Neutrophile). Des
Weiteren zeigten nur MyD88 -/- nicht aber Wildtyp-Tiere eine
massive Infi ltration von Eosinophilen in betroffene Organe
(Abb. 2). Durch eine unzureichende Produktion regulatorischer
Chemokine wie MIG/CXCL9 und IP-10/CXCL10 wird
die Transmigration von Eosinophilen inhibiert. Unsere
Ergebnisse zeigen, dass MyD88 Signalling Effektorzellen
am Ort einer Streptokokkeninfektion beeinfl ussen und die
Extravasation von Zellen verhindern, die Gewebeschäden
verursachen können. Daher kann MyD88 Signalling als
wichtiger Faktor zur Modulierung der Qualität der infl ammatorischen
Immunantwort angesehen werden, um eine optimale
Effektorfunktion des Immunsytems sicherzustellen.
Hematoxylin- und Eosin-Färbung von Lungenschnitten von
S. pyogenes infi zierten MyD88 -/- Mäusen, 20 h nach subkutaner
Inokulation mit S. pyogenes. Links: zelluläre Infi ltration.
Rechts: Detailuntersuchungen der infl ammatorischen Zellen in
den Lungen von infi zierten MyD88 -/- Mäusen zeigen, dass diese
Zellen eine rot-violette Cytoplasmafärbung sowie einen zweilappingen,
blauen Kern aufweisen, die typisch für Eosinophile sind.
von Köckritz-Blickwede M., Rohde M., Oehmcke S., Miller L.S., Cheung A.L., Herwald H.,
Foster S., and Medina E. (2008). Immunological mechanisms underlying the genetic predisposition
to severe Staphylococcus aureus infection in the mouse model. American Journal of
Pathology. 173:1657-68.
von Köckritz-Blickwede M., Konrad S., Foster S., Gessner J.E., and Medina E. (2009). Protective
role of complement C5a in an experimental model of Staphylococcus aureus bacteremia.
Journal of Innate Immunity. 2:87 – 92.