Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

BERICHTE AUS DER FORSCHUNG | Mykobakterielle Phagosomen und angeborene Immunität
Abb. 2. Reinigung der Phagosomlatexkügelchen. Das Schema
zeigt die Reinigung der Phagosomlatexkügelchen von den
Makrophagen für die biochemische und proteomische Analyse.
Die Latexkügelchen werden unter Nutzung ihrer Eigenschaft,
im Saccharosegradienten zu fl ottieren, internalisiert und
dann isoliert. Die Aufnahmen mit dem Elektronenmikroskop
zeigen die einzelnen Schritte des Reinigungsprozesses. Die
isolierten LBP werden für verschiedene biochemische Assays
und proteomische Untersuchungen verwendet. Foto & Grafi k: HZI
Abb. 3. Der Zusammenhang zwischen Phagosomen und der angeborenen
und adaptiven Immunreaktion. Das Phagosom von
M. tuberculosis hat zwei Aufgaben. Die erste Aufgabe besteht
in der kontinuierlichen Aneignung bakterizider Eigenschaften.
Dieser wichtige Schritt bei der Ausprägung der angeborenen
Immunreaktion erfolgt im Wesentlichen durch die Interaktion
der Phagosomen mit den späten Endosomen und Lysosomen
(links). Andererseits werden Bakterien im Phagosom abgebaut,
wobei Lipide und Peptide in Verbindung mit den HLA Klasse I,
Klasse II und den CD1-Molekülen dargestellt werden. Dadurch
werden verschiedene Populationen von Lymphozyten aktiviert,
die an der Ausprägung der adaptiven Immunität beteiligt sind.
Einige dieser Signalwege werden tatsächlich auf verschiedenen
Ebenen durch M. tuberculosis beeinträchtigt, sind hier aber
der Übersichtlichkeit halber nicht mit dargestellt.
HLA der Klasse II und die CD1 positiven Kompartimente
geleitet. Durch das Einbringen von Antigenen in die Plasmamembran
lassen sich spezifi schere, adaptive Immunantworten
erzielen. Somit haben die Phagosomen eine Doppelfunktion:
sie fungieren als angeborener Immuneffektor und
als Brücke zwischen dem angeborenen und dem erworbenen
Immunsystem (Abbildung 3). Die Phagosomenreifung
ermöglicht somit die Bildung von Zellkompartimenten, in
denen die Antigene nach einem exakten Plan abgetötet, abgebaut
und verarbeitet werden (Jutras & Desjardins, 2005).
Die Erforschung der Phagosomen-Biologie entwickelt sich in
rasantem Tempo, was anhand der Fortschritte in einer ganzen
Reihe von Disziplinen deutlich wird. Das betrifft auch
die Zellbiologie, die Proteomik und die Immunologie. Durch
ein besseres Verständnis der Mechanismen, die der Phagosombildung
und Phagosom reifung zugrunde liegen, sowie
deren Interaktionen mit intrazellulären Kompartimenten,
bietet sich die Möglichkeit, neue Strategien in Hinblick auf
eine Modulation der angeborenen und adaptiven Immunantwort
zu entwickeln.
Mykobakterielles Phagosom: das außer Kraft gesetzte
Kompartiment Über 1,5 Millionen Menschen sterben
jährlich an Tuberkulose (WHO, TB-Bericht von 2008).
Dabei verlagern sich multi- und extrem arzneimittelresistente
Bakterienstämme aus Osteuropa immer mehr in
die westeuropäischen Länder (www.eurotb.org). Obwohl
3,2 Milliarden Menschen mit dem Mycobacterium tuberculosis
infi ziert sind, kann diese Krankheit nur bei 10%
der Menschen ausbrechen. Bei den restlichen 90% kommt
sie nicht zum Ausbruch, da angeborene und erworbene
Immunreaktionsprozesse des Körpers dafür sorgen, dass
sich die Vermehrung der Bakterien in Grenzen hält (Korbel
et al., 2008). Dies zeigt, dass das angeborene Immunsystem
in den meisten Fällen in der Lage ist, die Infektion
mit M. tuberculosis erfolgreich abzuwehren. Ziel unserer
Forschung ist es, diejenigen Wirtsfaktoren zu ermitteln, die
diesen Prozess unterstützen. Die genauen Vorgänge, die die
anfängliche Keimtötungsreaktion steuern, sind noch nicht
in vollem Umfang bekannt. Daher ist zu untersuchen, auf
welche Weise Wirtszellen Mykobakterien eliminieren, um
neue Therapien entwickeln zu können, mit denen dieser
natürliche Prozess verstärkt werden kann.
Um in eukaryotischen Zellen überleben zu können, hat das
Mycobacterium tuberculosis im Verlaufe der Evolution ein
ganzes Repertoire an Mechanismen zur Unterdrückung der
Phagosomreifung entwickelt. Viele klinische Erscheinungen
und Probleme, die während einer Tuberkulosebehandlung
auftreten, sind eine direkte Folge der Besiedlung mit
intrazellulären Bazillen (Russell, 2001). Der entscheidende
Vorgang bei einer Infektion mit M. tuberculosis besteht
darin, dass dieses Pathogen in den sich in den Wirtszellen
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