Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Entzündung und Immunität 97
03.6 Infl ammation und Regeneration
PROJEKTLEITER | Priv.-Doz. Dr. Gerhard Gross | Abteilung für Genregulation und Differenzierung | ggr@helmholtz-hzi.de
PROJEKTMITARBEITER | Dr. Thomas Böldicke | Markus Heine | Sandra Laggies | Dr. Virginia Seiffart |
Stefan Somplatzki | Lijing Sun | Dr. Herbert Weich | Dr. Manfred Wirth
Die Infektion von Geweben, sowie Sepsis, Trauma und Schock
induzieren teilweise schwere Entzündungen im Organismus.
Solche akuten Entzündungen sollen eigentlich dazu führen,
dass infektiöse Pathogene wie Bakterien oder Viren eliminiert
werden, eine Geweberegeneration initiiert und der
Organismus wieder zur normalen Funktion zurückführt wird.
Häufi g gehen akute Entzündungen jedoch in eine chronische
Form über – Zellen des Immunsystems zerstören das Gewebe
am Ort der Entzündung dann so weit, dass es häufi g nicht
mehr regenerierbar ist.
Wir folgen der Hypothese, dass eine Inhibierung entzündlicher
Signalkaskaden die Grundlage neuer antientzündlicher
Strategien zur Therapie akuter und chronischer Entzündungen
werden kann. Dazu untersuchen wir Caveolin-1
als neues Zielprotein – für Entzündungen und Infektionen
durch Infl uenzaviren. Caveolin-1 ist ein Membranprotein, das
vor allem am Molekültransport und an zellulären Signaltransduktionsprozessen
beteiligt ist. Es interagiert mit dem
Matrixprotein M2 humaner Infl uenzaviren und beeinfl usst
die Produktion der viralen Nachkommenschaft. Diese
Caveolin-1/M2 Interaktion und ihre Signalwege werden nun
auf ihr Potenzial als neues Target für die therapeutische
Intervention hin untersucht.
Als weitere neue antiinfl ammatorische Strategie stellen wir
spezifi sche Intrabodies her, die entzündliche Rezeptoren wie
Toll-like Receptor 2 oder 9 (TLR-2/TLR9) inhibieren können,
indem sie diese im endoplasmatischen Retikulum inaktiv
zurückhalten. Wir konnten zeigen, dass der anti-TLR2-In-
In vitro Differenzierung endothelialer Vorläuferzellen (EPCs)
aus der Mauslunge: Bipotenz zur Differenzierung in Blut- und
Lymphendothelzellen. (Prox1, Lymphenendothelzellmarker
(grün); CD31, Blut- und Lymphendothelzellmarker (rot)) Foto: HZI
trabody septischen Schock in Mäusen inhibieren kann. Wir
untersuchen nun anti-TLR2 sowie den neu hergestellten anti-
TLR9 Intrabody in einem Mausmodell auf ihre Fähigkeit, mit
einer schweren chronischen Entzündung wie rheumatoider
Arthritis zu interferieren.
Die rheumatoide Arthritis ist eine schwere chronische – sehr
schmerzhafte – Autoimmunerkrankung, die langfristig
häufi g die Gelenke zerstört. Die Krankheit betrifft 1% der
Bevölkerung und ist durch Invalidität und erhöhte Mortalität
gekennzeichnet. Aktuelle Therapien sind nur begrenzt wirksam,
damit ist die Suche nach neuen Therapiestrategien ein
wichtiges Ziel der Rheumaforschung. In unserem neuen Ansatz
blockieren wir die Funktion eines zentralen infl ammatorischen
Signalmoleküls (TGF-beta-aktivierte Kinase-1; TAK1)
im Gesamtorganismus mithilfe von kleinen, inhibitorischen
Molekülen, den sogenannten siRNAs. Im Mausmodell zeigte
sich eine hervorragende therapeutische Wirkung dieser
„anti-TAK1 Strategie“, die mit stark verminderten Gelenkdegenerationen
und Entzündungsreaktionen einherging. Die
Inhibierung von TAK1 hat zudem eine reduzierte Anzahl von
infl ammatorischen T-Helferzellen (sog. Th1 und Th17 Zellen)
zur Folge. TAK1 bietet demnach ein potenzielles neues Ziel
in der Behandlung von rheumatoider Arthritis. Diese Ergebnisse
sollen nun auf andere chronisch-infl ammatorische
Prozesse übertragen werden.
Blut- und Lymphgefäße sind wichtig für die Aufrechterhaltung
chronischer Entzündungen aber auch für das Abklingen
von Entzündungen. Um deren Rolle sowie Interaktionen
zwischen Lymphgefäßen und entzündeten Geweben zu
untersuchen, haben wir neue Techniken entwickelt: Wir
isolieren humane Lymphendothelzellen aus gesundem und
erkranktem Gewebe junger Patienten mit einem Lymphangiom
und charakterisieren das Genexpressionsmuster.
Zusätzlich konnten für experimentelle Modelle und Studien
endotheliale Vorläuferzellen aus der Mauslunge isoliert
werden, die in vitro und in vivo zu Blut- und Lymphendothelzellen
ausdifferenzieren können. Wir untersuchen gegenwärtig,
welche Gene sich als mögliche Targets für therapeutische
Entwicklungen anbieten.
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