Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

116 WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Neue Projektgruppen
02 System-Immunologie
PROJEKTLEITER | Prof. Dr. Michael Meyer-Hermann | Abteilung für System-Immunologie | mmh10@helmholtz-hzi.de
PROJEKTMITARBEITER | Dr. Marc Thilo Figge | Dr. Valerii Sukhorukov | Dr. Arndt Telschow | Sebastian Binder |
Jaber Dehghany | Harald Kempf
System-Immunologie Was ist System-Biologie und wofür
brauchen wir sie? Es ist nicht möglich die Funktionalität
eines Systems aus der bloßen Kenntnis seiner Konstituenten
her zu leiten, die wir aus den „omics“-Ansätzen kennen. Die
entscheidende Frage ist, wie diese Konstituenten miteinander
wechselwirken und wie sie zusammen ein funktionales
Konzept wie einen Organismus entstehen lassen. Der
Schlüssel liegt in der Dynamik des betrachteten Systems.
System-Immunologie ist die Wissenschaft, in der mathematische
Modelle von der Dynamik von komplexen Systemen im
Bereich Gesundheit entwickelt werden. Die Zukunft der Forschung
in der Biologie wird auf einer iterativen Diskussion
zwischen Theorie und Experiment fußen, die uns die Physik
bereits erfolgreich vorgelebt hat.
Methodik Da die Kenntnis der Konstituenten eines biologischen
Systems allein seine Mechanismen und Funktionsweise
nicht zu verstehen erlaubt, müssen wir von phänomenologischen
Beschreibungen des Gesamtsystems starten. Diese
sollten so einfach wie möglich und so komplex wie nötig
sein, um den Vergleich mit aktuellen experimentellen Daten
zu ermöglichen. In einem iterativen Optimierungsprozess
werden die Modellannahmen so lange evolviert bis das in silico-
und das in vivo-System das gleiche Verhalten aufweisen.
Weichen Theorie und Experiment voneinander ab, wird die
System-Immunologie für die Forschung fruchtbar: Entweder
muss das Modell erweitert oder vorhandene Annahmen neu
überdacht werden. In beiden Fällen wird das Wissen über
die Funktionsweise des biologischen Systems verbessert.
Der Vorteil dieses phänomenologischen Ansatzes ist, dass
die jeweils erreichte mathematische Beschreibung immer die
Funktionalität des beschriebenen Systems garantiert. Das
ultimative Ziel dieses Ansatzes ist es, auf der Basis eines
zunehmend komplexen Modells des biologischen Systems
(i) neue Experimente vorzuschlagen, die über spezifi sche
Fragen Aufschluss geben, (ii) Ergebnisse von Experimenten
vorherzusagen, um das derzeitige Wissens zu überprüfen
und (iii) optimierte Behandlungsstrategien in deregulierten
Systemen vorherzusagen.
Beispiel Entwicklung spezifi scher Antikörper Das
Immunsystem beinhaltet eine spezifi sche Umgebung, das
Keimzentrum (GC), in dem B Zellen (BC) zum Mutieren des
Antikörpers angeregt werden. Anschließend durchlaufen die
mutierten BC einen Selektionsprozess, um dann die neuen
hochaffi nen Antikörper zu produzieren oder das Immungedächtnis
aufzubauen.
Man war der Überzeugung, dass die begrenzte Verfügbarkeit
von Antigen die Selektion kontrolliert. Wir haben ein mathematisches
Modell für die Dynamik der GC entwickelt und
vorhergesagt, dass nicht das Antigen sondern eine affi nitäts-
abhängige TC-Hilfe limitierend sein muss [1]. Diese Vorhersage
wurde in einer Reihe von Experimenten nachgewiesen
[2] und damit ein neues Modell der GC Reaktion induziert.
Auch Toll-like-Rezeptor-4 (TLR4) beeinfl usst die Entwicklung
von GC. Wir haben in silico getestet, wie sich eine Störung
des TLR4 auf die GC Dynamik auswirkt, und vorhergesagt,
dass die Mutationsrate von TLR4 reduziert werden muss.
Diese Vorhersage wurde experimentell bestätigt [3].
Ausrichtung Die neue Abteilung System-Immunologie
am HZI wird sich, neben der Fortführung von etablierten
Forschungsthemen wie der adaptiven Immunantwort und
Diabetes, mit der Modellierung von dynamischen Systemen
im Bereich der Infektions- und Entzündungsforschung und
der Etablierung von neuen Kollaborationen beschäftigen.
In silico-Agenten-basierte Simulation einer Keimzentrumsreaktion.
Ein 20 microns dicker Schnitt durch ein Keimzentrum
am Tag 5 nach eingesetzter Proliferation. Jedes Objekt
repräsentiert eine Zelle: Sich teilende und mutierende BC
(blau), nicht-teilende Ig-exprimierende BC (dunkelgrün), BC
mit positiven Signalen von FDC (hellgrün), Plasmazellen
(weiß), T follikuläre Hilfszellen (rot), FDC (gelb) wobei die
Dendriten nicht gezeigt sind. Alle Zellen wechselwirken nach
Regeln, die dem heutigen Kenntnisstand entsprechen, und
bewegen sich in Antwort auf Chemokine (nicht gezeigt) und
in Übereinstimmung mit den Resultaten von neuen 2-Photon-
intravital Experimenten. Zuvor publiziert in [4].
[1] Meyer-Hermann, M., Figge, M.T., & Toellner, K.M. (2009) Trends in Immunology 30, 157-164.
[2] Victora, G.D., Schwickert, T.A., Fooksman, D.R., Meyer-Hermann, M., Dustin, M.L., &
Nussenzweig, M.C. (2010) Cell 143, 592-605.
[3] Garin1, A., Meyer-Hermann1, M., Contie, M., Figge, M.T., Buatois, V., Gunzer, M., Toellner,
K.-M., Elson, G., & Kosco-Vilbois, M.H. (2010) Immunity 33, 84-95. 1: shared fi rst author.
[4] Figge, M.T., Garin, A., Gunzer, M., Kosco-Vilbois, M., Toellner, K.-M., & Meyer-Hermann,
M. (2008). Journal of Experimental Medicine 205, 3019-3029.