Ergebnisbericht 2010/11 - Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

WISSENSCHAFTLICHER ERGEBNISBERICHT | Infektion und Immunität | Neue Projektgruppen 119
05 Entwicklung neuer Diagnostika und Therapeutika zur
Kontrolle und Prävention der Tuberkulose
PROJEKTLEITER | Prof. Dr. Mahavir Singh | Abteilung für Genregulation und Differenzierung | msi@helmholtz-hzi.de
PROJEKTMITARBEITER | Cyril Alozieuwa | Dr. Sabin Bhuju | Ayssar Elamin | Dr. Matthias Stehr | Hanaa Wanas
Das Ziel des Projektes ist die Entwicklung neuer Diagnostika,
Therapeutika und Impfstoffe gegen Tuberkulose und HIV.
Für die Diagnose und die Entwicklung eines Impfstoffes
sollen neue, hochspezifi sche Antigene identifi ziert werden.
Die Suche nach Leitstrukturen erfolgt durch das Durchmustern
von Substanzbibliotheken gegen Virulenz-assoziierte
Proteine und Enzyme der Erreger.
Die Tuberkulose ist eine bakterielle Infektionskrankheit, mit
der sich jährlich etwa neun Millionen Menschen infi zieren
und an der zwei Millionen Menschen sterben. Von der Tuberkulose
sind vor allem Afrika und Asien betroffen. In Deutschland
ist die Zahl der Tuberkulose-Neuerkrankungen sogar
rückläufi g. Jedoch sind vor etwa 15 Jahren neue, mehrfachresistente
Stämme aufgetaucht. Die sogenannten MDR- (Multidrug-Resistant)
und XDR- (Extrem Drug-Resistant) Stämme
verbreiten sich rasant und sind schon weltweit zu fi nden.
Da gegen die MDR- und vor allem die XDR-Stämme nur
wenige der bekannten Antibiotika wirksam sind, müssen
neue, hochwirksame Substanzen entwickelt werden, um die
Rückkehr der Tuberkulose zu verhindern. Weiterhin werden
viel schnellere Diagnostikmethoden als bisher benötigt, um
die Ausbreitung der Krankheit zu verhindern.
Schematische Darstellung der AlaDH Struktur. Der gebundene
Cofaktor NAD+ und Pyruvat sind als „Ball-and-Stick”
dargestellt.
Identifi kation neuer Leitstrukturen für die Entwicklung
neuer Antibiotika Im EU-geförderten Projekt NOPERSIST
identifi zieren wir neue Leitstrukturen, die gegen zwei
Virulenz-assoziierte Enzyme des Erregers wirken. Die
Alanin-Dehydrogenase (AlaDH) synthetisiert Bausteine
für die Zellwandbiosynthese. Wir haben eine Methode
entwickelt, mit der pro Woche etwa 10.000 Substanzen der
HZI-Substanzbibliothek auf ihre Aktivität gegen das Enzym
durchgemustert werden können. Bisher konnten wir 50
Hemmstoffkandidaten identifi zieren, die zurzeit in Follow Up
Assays weiter analysiert werden.
Weiterhin wird an einem Hochdurchsatzassay gegen die
Thiol-Peroxidase, ein Enzym des mykobakteriellen Peroxid-
Abwehrmechanismus, gearbeitet.
Neue Antigene für eine schnelle Diagnose und Impfstoffe
Für die Bekämpfung der Tuberkulose wird eine moderne und
schnelle molekulare Diagnostik benötigt. Heutige Methoden
dauern bis zu vier Wochen. Die Hochdurchsatz-Expression
und Klonierung ermöglicht die Produktion hunderter mykobakterieller
Proteine pro Woche. Die zelluläre und humorale
Immunantwort auf diese Kandidatenproteine wird von den
Partnern des NOPERSIST-Konsortiums analysiert, und die
Impfstoff- sowie Diagnostik-Kandidaten werden identifi ziert.
Transvac Weitere Probleme der Tuberkuloseforschung und
Impfstoffentwicklung für armutsbedingte Krankheiten (PRD)
werden im Rahmen von Transvac bearbeitet. Transvac ist die
europäische Plattform für Impfstoffentwicklung für HIV, TB
und Malaria.
Rosenkrands, I., Aagaard, C., Weldingh, K., Brock, I., Dziegiel, M.H., Singh, M., Hoff, S.,
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