Faglig rapport 2005 - Helse Vest

Forskningsprosjekt 911220:Molecular mechanisms of tissue specific gene regulationProsjektansvarlig: Marit Bakke (marit.bakke@biomed.uib.no), Universitetet i BergenMolekylære mekansimer som styrer genuttrykkKorrekt uttrykk av gener er avgjørende for alle cellulære prosesser som for eksempelfosterutvikling, vevspesifikke cellefunksjoner og cellevekst. Det er derfor viktig å forståhvordan ytre signaler som lys, lukt, hormoner og vekstfaktorer overføres i cellen oghvordan dette leder til endringer i genuttrykkAlle cellulære prosesser involverer ulike typer proteiner. Disse proteinene er kodet for av gener, ogdermed er korrekt regulert genuttrykk en forutsetning for at en celle fungerer. Utvikling avsykdommer skyldes ofte forstyrrelser i regulering av gener slik at cellen uttrykker feil dose proteinereller proteiner som inneholder mangler (mutasjoner). I visse sykdommer finner man også at proteinersom binder til DNA og regulerer genuttrykk, såkalte transkripsjonsfaktor, er muterte. For å forståhvorfor sykdommer oppstår det derfor viktig å forstå hvordan transkripsjonsfaktorer påvirkes av ulikecellulære signaler og hvordan de virker sammen med andre proteiner. Flere typertranskripsjonsfaktorer virker som “sensorer” for signaler fra både miljøet rundt oss og fysiologiskeforbindelser som naturlig finnes i kroppen. Hensikten med den basalmedisinske forskningen sombedrives i vår gruppe er å kartlegge hvordan aktiviteten til transkripsjonsfaktorer påvirkes av cellulæresignaler og hvordan sammensetningen av transkripsjonsfaktorer endres slik at uttrykket av geneneendres. Som modellsystem bruker vi steroidogene celler. Dette er celler som finnes i binyrene og igonadene (testikler og ovarier)og som produserer en spesiell type hormoner (steroidhormoner).Denne celletypen er et godt modellsystem for å studere stimulert genregulering siden de svarer pådiverse naturlige hormonsignaler. De og er også et relevant fysiologisk system for å studerevevsspesifikt genuttrykk, siden de gener som koder for proteiner som kreves for dannelse avsteroidhormoner er aktive nesten utelukkende i disse cellene. Samtidig forekommer alle de basalecellulære mekanismene i steroidogene celler som er felles for alle celletyper.Som eksempel på cellulære forløp som er unike for denne celletypen, har vi nylig arbeidet framresultater som peker på en hittil ukjent mekanisme for hvordan transkripsjonsfaktorer mediererhormonstimulert aktivering av gener som er avgjørende steroidhormonbiosyntese. Det er interessant åmerke seg at tilsvarende interaksjoner mellom de samme transkripsjonsfaktorene eksisterer ilungeceller, men der aktiveres gener av et annet hormon. Disse funnene viser derfor at selv om enmekanisme tilsynelatende er unik for et vev, kan samme faktorer medvirke i en tilsvarende prosess iet annet organ selv om både stimuli og de genene som stimuleres er forskjellige. Som eksempel påstudier på genregulatoriske forløp som foregår i alle celletyper, har vi kommet fram til enmolekylærbiologisk forklaring på hvordan celledeling kan påvirkes av miljøfremmende forbindelser.Det viser seg at en transkripsjonsfaktor som binder slike forbindelser interagerer med andre faktorerpå gener som er avgjørende for korrekt regulering av celledeling. En mengde proteiner virker sammenfor å regulere den komplekse prosess som celledeling er, og typer kreft er samspillet mellom dissefaktorene unormalt. Selv om de cellulære mekanismene vi studerer foregår i friske celler er deresultatene vi kommer fram til likevel viktige sett fra et sykdomsperspektiv siden de bidrar til å forståkompleksiteten i biologiske mekanismer som ofte er ute av kontroll i syke celler.114