Faglig rapport 2005 - Helse Vest

Forskningsprosjekt 911123:Klinisk genomforskningProsjektansvarlig: Gunnar Houge (gunnar.houge@helse-bergen.no), Helse Bergen HFKlinisk genomforskningKlinisk genomforskning er det kliniske motstykket til funksjonell genomforskning (FUGEprosjektet) og en samlebetegnelse på den forskningsaktivitet som klinisk seksjon vedSenter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin ved Haukeland Universitetssykehusdriver. Medisinsk genetikk er et klinisk fag med laboratoriet som viktig støttefunksjon.Barn og voksne med psykomotorisk utviklingshemming med eller uten medfødte misdannelser utgjøren stor gruppe individer i vårt samfunn (ca. 2% av befolkningen). Selv om det er åpenbart at mangeav disse individene har det som kalles et syndrom, får knapt halvparten en årsaksdiagnose. Dersomen ikke gjenkjenner et tidligere beskrevet syndrom, finner en sikker miljøfaktor, eller påviser enkromosomfeil ved vanlig lysmikroskopisk kromosomundersøkelse, har en per i dag liten mulighet til åfinne årsaken. Vi trenger m.a.o. bedre screeningverktøy for å finne sporadiske gen- og kromosomfeil.Dette er hovedmålet med prosjektet som vi nå har gjennomført første del av.Et annen utfordring er å forstå variasjonen i alvorlighetsgrad ved samme kromosomfeil. En trenger herkunnskap om hvordan en ubalanse i genomet (for mye eller for lite kromosommateriale) påvirker denglobale genekspresjon (hvordan det totale genutrykket forandres).Å finne årsaken til og karakterisere kjente og ukjente syndromer er en prioritert forskningsoppgave påvår avdelig, og vi er unikt plassert og utrustet til å kunne fremskaffe kunnskap av stor kliniskbetydning. Rasjonelle biologiske forklaringer på hvorfor en utviklingsforstyrrelse har inntruffet, har vistseg å ha å stor betydning for familien og andre omsorgspersoner som har med pasienten å gjøre. Tilslutt må det også nevnes at en årsaksdiagnose er avgjørende for nøyaktig estimering avgjentagelsesrisiko ved eventuelle nye graviditeter.Prosjektet er støttet med en engangsbevilgning på kr. 200.000 til drift i 2004 (delvis overført til 2005)og en stipendiatstilling f.o.m. 2005. Pengene er hittil brukt til drift av et array-CGH prosjekt, utført avdoktorgradstipendiat Helle Lybæk.Vi har de siste 7 år bygget opp en betydelig kompetanse på komparativ genomisk hybridisering(CGH), en forfinet og mer følsom form for lysmikroskopisk kromosomanalyse. Hittil har vi undersøktrundt 600 individer, og funnet kromosomfeil som tidligere ikke var oppdaget, hos drøyt 10 % av disse.I løpet av de siste par år er det kommet ny teknologi som gjør det mulig å finne kromosomfeil som er3 ganger mindre enn det vi kan detektere med vanlig CGH. Den nye teknologien baserer seg på brukav mikromatriser (DNA-chips), og teknikken kalles array-CGH (aCGH). Vi har nå undersøkt nær 100prøver fra pasienter med psykomotorisk utviklingshemning ved hjelp av aCGH, og resultatene viser:• Array-CGH metoden kan påvise nye kromosomfeil som ikke ble oppdaget ved vanig CGH,særlig feil som sitter endene på kromosomene og omkring sentromerene.• Array-CGH gjorde oss i noen tilfeller i stand til å forstå den sannsynlige mekanismen bak enkromosomfeil.• Array-CGH metoden gir oss nøyaktig informasjon om størrelsen til kromosomfeilen og denpresise lokalisering på kromosomet. Dette har stor betydning når man ønsker å undersøkehvilke gener som befinner seg i det aktuelle området, og noen ganger kan det væreinteressant å studere disse genene nærmere.Resultatene fra denne undersøkelsen er lovende og er nå i ferd med å bli skrevet sammen til enpublikasjon. Vi har vist at array-CGH er et nyttig verktøy i kromosomlaboratoriet og at metoden har210