Faglig rapport 2005 - Helse Vest

Forskerutdanning - postdoc 911186:G-protein coupled receptors in hypertensionProsjektansvarlig: Øyvind Brune Vågnes (Oyvind.Vagnes@mbi.uib.no), Universitetet i BergenG-protein kopla reseptorar ved høgt blodtrykkHøgt blodtrykk fører til auka sjanse for hjarte karsjukdommar og skade på indre organ.Dette er ein tilstand som har svært stor samfunnsøkonomisk betydning. Blodtrykket ikroppen blir i stor grad regulert av ulike hormon. Desse hormona overførerkontrollsignaliseringa i stor grad gjennom ei gruppe av reseptorar kalla G-protein koplareseptorar.Reguleringa av blodtrykket er svært kompleks. Transplantasjonsstudier i rotter viser at nyrene ersentrale for blodtrykksreguleringa. Ein unormal auke i blodtrykket kan difor oftast relaterast tilendringar i nyrefunksjonen. Endringar i blodtrykket kan komme av genetiske faktorar. Ein snakkar dåom arveleg høgt blodtrykk. Blodtrykksauken kan også vere eit resultat av andre sjukdommssituasjonarsom påverkar nyrefunksjonen. Nyrefunksjonen blir mellom anna regulert gjennom utskillinga av ulikesignalhormon. Desse kan føre til samantrekning og avslapping av glatte muskelceller i blodkarveggenog regulering av blodgjennomstrøyminga i nyrene og vass- og saltutskillinga. On desse faktorane vertendra vil dette igjen påverke blodtrykket i kroppen. Dei fleste av desse hormonellesignaloverføringane skjer gjennom ei gruppe av protein reseptorar som vert kalla G-protein koplareseptorar. Dette er den største gruppa av reseptorar i kroppen. Reguleringa av desse reseptorane erdifor viktig for regulering av nyrefunksjonen og dermed blodtrykksreguleringa i kroppen. Mange avmedikamenta som er brukt i handsaminga av blodtrykkspasientar rettar seg mot denne gruppa avreseptorar. Ei forståing av samanhengen mellom kroppen si regulering av desse reseptorane ogsjukdommsutviklinga er difor viktig. Vi har studert reguleringa av ulike G-protein kopla reseptorar irottemodellar for ulike variantar av høgt blodtrykk. Den Spontant Hypertensive Rotte (SHR) er denmest studerte dyremodellen for arveleg høgt blodtrykk. Vi har i denne modellen funne at samstundesmed auken i blodtrykket i denne modellen så er det ein auke i produksjonen av ein reseptor forhormonet vasopressin. Denne reseptoren vert kalla V1a. Når blodtrykket har stabilisert seg på eit høgtnivå er produksjonen av reseptoren igjen normal. Vidare har vi funne at den auka produksjonen avreseptoren er konsentrert om mellomstore inngåande (preglomerulære) motstandskar i nyrene,såkalla interlobulære arterioler. I andre nyreblodkar ser reseptorproduksjonen til å vere normal.Vi har også studert ei rotte modell for ikkje genetisk blodtrykksauke. Denne modellen bygger på einauka utskilling av hormonet angiotensin II. Dette er det mest sentrale hormonet for stimulering avblodkarsamantrekking. Vi har i denne modellen sett at reguleringa av angiotensin-reseptoren AT1a skilseg frå normalreguleringa. Produksjonen av reseptorproteinet held seg unormalt høg. Dette kan vereein viktig faktor for auken i blodtrykket i denne dyremodellen. Våre funn viser at produksjonen avAT1a reseptoren hovudsakleg skjer i mindre inngåande motstandskar (afferente arterioler) i nyrene. Vihar funne at ei modifisert feittsyre tetradecylthioacetic acid er istand til å hindre blodtrykksauken idenne ikkje genetiske modellen. Dette skjer gjennom ein auke i produsjonen av eit enzym kallacyclooksygenase 2 (COX2). Dette fører igjen til ein auke i produksjonen av signalstoff som dempareffekten av angiotensin II.3 vitenskapelige artikler er publisert i 2005 (PubMed registrert):Vagnes OB, Hansen FH, Feng JJ, Iversen BM, Arendshorst WJ"Enhanced Ca2+ response to AVP in preglomerular vessels from rats with genetichypertension during different hydration states."Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288(6):F1249-56PMID: 15657301Bivol LM, Vågnes OB, Iversen BM"The renal vascular response to ANG II injection is reduced in the nonclippedkidney of two-kidney, one-clip hypertension."372