Faglig rapport 2005 - Helse Vest

Forskningsprosjekt 911007:Genforandringer som årsak til kjemoresistens med hovedvektpå behandling av brystkreft med antracyclinerProsjektansvarlig: Per Eystein Lønning (plon@helse-bergen.no), Universitetet i BergenProsjektet er tilknyttet Kompetansesenter for genterapi.Genforandringer som årsak til kjemoresistens ved brystkreftBegge våre stipendiater som lønnes av Helse Vest arbeider med resistens mot terapi vedbrystkreft som hovedprosjekt. Vi arbeider nå med genforandringer i et stort nytt primærmaterialeforuten ved metastatisk brystkreft. Disse forandringene vil gi ny kunnskap ikkebare med tanke på terapi mulighet men også forståelse av selve metastaseprosessen.Resistens mot kjemoterapi representerer det største problemet i dagens kreftbehandling og erhovedårsak til at pasienter dør av sin sykdom. Vår gruppe har arbeidet med problemstillinger rundtkjemoresistens i mange år, og spesielt konsentrert oss om mulige resistensmekanismer forantracycliner ved brystkreft. Vi var de første i verden som påviste sammenhengen mellomkjemoresistens og mutasjoner i p53-genet ved brystkreft.. I 2004 kunne vi videre som den førstegruppe i verden påvise at mutasjoner i CHEK2-genet, i likhet med p53, kunne forårsakebehandlingsresistens. Vi arbeider nå med flere nye genforandringer både i de tumormaterialene der vitidligere påviste p53 forandringene, dessuten i et nytt primær-materiale på over 200 svulster, og i etstørre tumormateriale fra brystkreft-pasienter med spredning. I materialene som vi tidligere harkartlagt har vi nå spesielt arbeidet med cyclin-amplifikasjoner, og vi har fått opp en ny analysemetodikk.Her har vi gjort interessante funn som vil bli publisert i nær fremtid med tanke på cyclinersrelasjon til behandlingsresistens, idet det synes å foreligge sammenhenger også her. Både i dissematerialene, og de nye materialene, har vi arbeidet med karakterisering av nye gen-mutasjoner ogpromotor hypermetylering med tanke på gener som MDM2, E2F1, retinoblastom-genet og cyclinkinase-hemmerne. Et arbeid som viser overaktivitet av MDM2 som årsak til kjemoresistens er innsendttil publisering, og vi holder på med bearbeiding av funn for de øvrige gener med tanke på publisering iløpet av 2006. Tilsvarende genkarakteriseringer er gjort også i det metastatiske materialet, der vi ogsåarbeider med å korrelere funn til terapirespons. I forbindelse med sistnevnte har vi et megetinteressant tilleggsfunn som tyder på at genetiske forandringer er ulikt fordelt i metastasene. Dettefunn er på mange måter svært uventet, og står i strid med dagens generelle oppfatninger rundt denmetastatiske prosess. Dette er en meget omfattende studie som vil kreve betydelig laboratoriearbeid ide nærmeste månedene, men hvor resultatet vil ha meget stor verdi, idet det vil kunne ha storbetydning, ikke bare med tanke på forståelse av behandlingsresistens men og for forståelse avhvordan metastaser egentlig opptrer og hvilke celler som utvelges.16 vitenskapelige artikler er publisert i 2005 (PubMed registrert):Lønning PE, Geisler J"Aromatase inhibitors--socio-economical issues."J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;95(1-5):137-42PMID: 15955693Helle SI, Mietlowski W, Guastalla JP, Szakolczai I, Bajetta E, Sommer H, Baltali E, Pinter T, Csepreghy M, Ottestad L, Boni C,Bryce C, Klijn JG, Lønning PE"Effects of tamoxifen and octreotide LAR on the IGF-system compared with tamoxifenmonotherapy."Eur J Cancer. 2005;41(5):694-701PMID: 15763644Huszthy PC, Svendsen A, Wilson JM, Kotin RM, Lønning PE, Bjerkvig R, Hoover F"Widespread dispersion of adeno-associated virus serotype 1 and adeno-associatedvirus serotype 6 vectors in the rat central nervous system and in human glioblastoma multiforme xenografts."Hum Gene Ther. 2005;16(3):381-92PMID: 15812233281