Faglig rapport 2005 - Helse Vest

Forskerutdanning - dr.grad 911168:Optimalisering av kreftbehandling med tamoxifenProsjektansvarlig: Jennifer Gjerde (jennifer.gjerde@med.uib.no), Helse Bergen HFTamoxifen, nytt behandlings regimeVed hjelp av måling av tamoxifen og metabolitter i blod og genetiske analyser forsøker viå finne fram til behandlings regime som er skreddersydd til hver enkelt pasient.Antall brystkreft tilfeller i Norge er økende. I hele verden ble det i 2005 rapportert en økning på 50 %sammenlignet med 1971. Brystkreft klassifiseres som enten østrogen reseptor positiv eller østrogenreseptor negativ. Pasienter med østrogen reseptor positiv svulster blir som regel behandlet medantiøstrogenet tamoxifen. Tamoxifen blir også brukt til forebygging av brystkreft hos kvinner.Tamoxifen har noen alvorlige bivirkninger som for eksempel blodpropp og livmorkreft.Effekten og bivirkninger av tamoxifen ser ut til å være delvis avhengig av dets metabolitter. Etbestemt leverenzym (CYP2D6) metaboliserer tamoxifen medikament til hyperaktive metabolitter somantas å formidle effekten av legemiddelet. Disse metabolittene finnes i lave og tildels knapt målbarekonsentrasjoner. I 2005 har vi utviklet en sensitiv metode som kan måle nøyaktig konsentrasjoner avtamoxifen og dets metabolitter.CYP2D6 eksisterer i to former basert på enzym aktivitet som er genetisk bestemt. Forskjeller mellomindivider fører til rask eller langsom konvertering til de nevnte hyperaktive metabolitter. Ti prosent aveuropeere er ”langsomme omsettere”, mens bare 2 % av asiater har denne varianten. Dette indikererat en signifikant andel av norske befolkning har en dårlig konvertering av tamoxifen til hyperaktivemetabolitter og dermed dårligere effekt av tamoxifen.Vi har vist at reduksjon av en daglig dose av tamoxifen fra 20 mg til 1 mg hadde samme veksthemmende effekt på humane svulster. Vi har også visst at bivirkninger ser ut til å være doseavhengig.Ved hjelp av måling av tamoxifen og metabolitter i blod og genetiske analyser forsøker vi å finne framtil behandlings regime som er skreddersydd til hver enkelt pasient. En del av studiene gjennomføres isamarbeid med Division of Chemoprevention, European Institute of Oncology in Milan, som utfører2000 brystkreft operasjoner per år.2 vitenskapelige artikler er publisert i 2005 (PubMed registrert):Gjerde J, Kisanga ER, Hauglid M, Holm PI, Mellgren G, Lien EA"Identification and quantification of tamoxifen and four metabolites in serumby liquid chromatography-tandem mass spectrometry."J Chromatogr A. 2005;1082(1):6-14PMID: 16038189Kisanga ER, Moi LL, Gjerde J, Mellgren G, Lien EA"Induction of hepatic drug-metabolising enzymes and tamoxifen metabolite profilein relation to administration route during low-dose treatment in nude rats."J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;94(5):489-98PMID: 158764141 forskningspublikasjoner (inkl. abstracts) er publisert i 2005:Gjerde J, Hauglid M, Breilid H, Lundgren S, Varhaug JE, Kisanga ER, Mellgren G, Steen VM, Lien EA"Relationship between CYP2D6 and SULT1A1 genotypes and serum concentrations of tamoxifen and its metabolites duringsteady state treatment in breast cancer patients."San Antonio Breast Cancer Symposium, 2005179