Faglig rapport 2005 - Helse Vest

Forskningsprosjekt 911223:Cancer thyreoideae - Molekylærbiologi og klinikkProsjektansvarlig: Jan Erik Varhaug (jeva@helse-bergen.no), Helse Bergen HF og Universitetet iBergenCancer thyreoideae: Molekylærbiologi og klinikkI skjoldkjertelkreft er det påvist et nytt proteinkompleks som ser ut til å ha betydning forcelledød (apoptose) og muligens for cellenes følsomhet for cellegift.Dette er et samarbeidsprosjekt mellom klinikk og basalfag med utgangspunkt i skjoldkjertelkreft(cancer thyreoideae). Skjoldkjertelen har svulsttyper med svært ulik vekst og forløp. Vi anvendermolekylærbiologiske teknikker for å finne gener som er ulikt aktive i svulstvev og i normalt vev utenforsvulsten. Funnene korreleres til sykdommens forløp hos pasienter. Målet er å finne særtrekk og”sammenhenger” som forklarer ulikheter vi ser i forløp og prognose, og som kan brukes i diagnostikkog behandlingsvalg. Vi har funnet at en rekke forandringer i vekstfaktor-”systemet” i kreftsvulster. Fortiden undersøkes nye gener, som vi har funnet spesifikt oppregulert i mange av svulstene av denvanligst forekommende, ”papillære”, krefttypen.Et av disse oppregulerte genene koder for et protein vi har kalt NATH (Fluge et al. Oncogene 2002).Også på proteinnivå har vi funnet at NATH er oppregulert i papillære kreftsvulster i skjoldkjertelen(Arnesen et al. Thyroid 2005). Vi har gjort molekylærbiologiske studier av NATH og funnet at det ikompleks med proteinet hARD1 modifiserer N-terminalen til andre proteiner ved å sette på dem enacetylgruppe mens proteinene dannes på ribosomet. Altså er NATH-hARD1 komplekset enkotranslasjonell protein N-terminal acetyltransferase (Arnesen et al. Biochemical Journal 2005).En meget stor andel av humane proteiner acetyleres i N-terminale ende, men den biologiskebetydningen av acetyleringen, og karakteriseringen av de humane proteiner som utføreracetyleringen, har hittil vært ukjent. Vi har gjort observasjoner som kan si noe om effekter avacetylering. Ved spesifikt å slå ut NATH of hARD1 i humane cellelinjer har vi funnet at cellene går iapoptose ("celledød"). Cellene blir også mer følsomme for kjemoterapeutisk indusert celledød(Arnesen et al., submitted). Det betyr at NATH-hARD1 komplekset kunne være et mulig mål for forkjemoterapi.Våre funn styrker holdepunktene for at protein N-terminal acetylering kan ha en viktig biologiskbetydning. Dette er av interesse ikke bare for skjoldkjertelkreft.4 vitenskapelige artikler er publisert i 2005 (PubMed registrert):Arnesen T, Kong X, Evjenth R, Gromyko D, Varhaug JE, Lin Z, Sang N, Caro J, Lillehaug JR"Interaction between HIF-1 alpha (ODD) and hARD1 does not induce acetylationand destabilization of HIF-1 alpha."FEBS Lett. 2005;579(28):6428-32PMID: 16288748Arnesen T, Anderson D, Baldersheim C, Lanotte M, Varhaug JE, Lillehaug JR"Identification and characterization of the human ARD1-NATH protein acetyltransferasecomplex."Biochem J. 2005;386(Pt 3):433-43PMID: 15496142Reigstad LJ, Varhaug JE, Lillehaug JR"Structural and functional specificities of PDGF-C and PDGF-D, the novel membersof the platelet-derived growth factors family."FEBS J. 2005;272(22):5723-41PMID: 16279938357