Faglig rapport 2005 - Helse Vest

Forskerutdanning - dr.grad 911175:Kronisk nyresvikt: Patogenese og behandlingsopsjonerProsjektansvarlig: Sabine Leh (sleh@helse-bergen.no), Helse Bergen HFProsjektet er tilknyttet Nasjonalt kompetansesenter for nefropatologi.Kronisk nyresvikt: patogenese og behandlingsopsjonerKronisk nyresvikt har et bredt spektrum av etiologier men viser en morfologisk ”commonfinal pathway” karakterisert av fokal og segmental glomerulosklerose, tubulusatrofi oginterstitiell fibrose.Patogenesen av kronisk nyresvikt er multifaktoriell og bare delvis oppklart hittil. Ekspresjon av pro- ogantifibrotiske vekstfaktorer og forstyrrelsen i mikrosirkulasjonen antaes å ha vesentlig betydning.Ved en rottemodell av spontan hypertensjon og assosiert kronisk nyreskade kunne vi vise at det finnesforhøyet kollagen i indre nyrekorteks i hypertensive rotter sammenlignet med ytre korteks ogsammenlignet med en kontrollgruppe uten hypertensjon. Kollagenet ble gjort synlig med enhistologisk spesialfarging (sirius red). Under vanlig lys er kollagenet rødt og under polarisert lys er denkraftig dobbelbrytende. Denne egenskapen utnytter man for å detektere mengden av kollagen medautomatisert bildeanalyse. Forhøyet kollageninnhold betyr økt fibrose. Kollagensynthesen er avhengigav vekstfaktorer og av forekomst av kollagennedbrytende enzymer og deres inhibitorer. I en annendel av samme studien ble det påvist et endret mønster av ekspresjon av vekstfaktorer. Det fantes øktekspresjon av vekstfaktorene PDGF, TGF-beta og HGF og redusert ekspresjon av vekstfaktoren EGF.Videre fantes det både økt mengde av kollagennedbrytende enzymer og deres inhibitorer.Det er mulig at oxidativ stress påvirker ekspresjon av vekstfaktorene. Oxidativ stress oppstår ved øktproduksjon av oxygenradikaler. Et nedbrytningsprodukt som oppstår ved reaksjon av oxygenradikalensuperoxid anion med nitrid oxid er nitrotyrosin. Nitrotyrosin betraktes som ”footprint” av økt oxidativstress og kan påvises men en immunhistokjemisk farging. Fargeresultatet ble analysert medautomatisk bildeanalyse. Spontan hypertensive rotter viste mindre nitrotyrosin i nyrevevet ennkontrolldyrene.Dette resultatet var overraskende og kan forklares på 2 måter. Enten spontan hypertensive rotterviser mindre oxidativ stress i nyrevevet eller de produserer mindre nitrid oxid. Redusert nitrid oxidproduksjon betyr redusert gjennomblødning av nyreparenchymet siden nitrid oxid er en vasodilator.Redusert blodforsyning ville eventuelt skade nyreparenchymet og kan være en forklaring for observertkronisk tubulær skade.Vi vil studere forstyrrelsen i mikrosirkulasjonen som pathologisk faktor ved utvikling av nyresvikt vedinjeksjon av små kuler i nyreparenchymet gjennom aorta og nyrearterien. Mikrokulene blir hengende iglomeruli og forårsaker en forstyrrelse av mikrosirkulasjonen, som lignermikrosirkulasjonsforstyrrelsen som opptrer ved glomerulonefritt eller en primær vaskulær skade.Sirkulasjonsforstyrrelsen fører trolig til en i første omgang akutt og senere kronisk tubulær skade. Vedet pilotforsøk lyktes det å etablere en operasjons- og avlivingsprosedyre med tilfredsstillende fikseringav nyreparenchymet. Det viste seg imidlertid at konsentrasjon av mikrokulene i injeksjonsvæske –som ble valgt etter publisert modellbeskrivelse - er ikke høyt nok for å fremkalle en utbredt tubulærskade. Her er det igjen noe pilotarbeid for å finjustere antall injiserte mikrokuler.1 vitenskapelige artikler er publisert i 2005 (PubMed registrert):Leh S, Vaagnes Ø, Margolin SB, Iversen BM, Forslund T"Pirfenidone and candesartan ameliorate morphological damage in mild chronicanti-GBM nephritis in rats."Nephrol Dial Transplant. 2005;20(1):71-82PMID: 15561744261