Faglig rapport 2005 - Helse Vest

Forskerutdanning - dr.grad 911161:Autoantistoffer ved paraneoplastisk nevrologisk sykdomProsjektansvarlig: Cecilie Totland (ctot@helse-bergen.no), Helse Bergen HFAutoantistoffer ved paraneoplastisk nevrologisk sykdomParaneoplastiske nevrologiske sykdommer oppstår som en fjerneffekt av at kroppendanner antistoffer mot ulike kreftformer. Disse antistoffene angriper også nervevev ihjernen. Gjennom aviditetsundersøkelser av tidligere kjente antistoffer og deteksjon avet nytt antistoff ser vi nærmere på hvilke funksjoner disse antistoffene har isykdomsutviklingParaneoplastiske nevrologiske sykdommer, også kalt ”nevrologiske fjerneffekter av kreft”, er sjeldne,men klinisk viktige, fordi de nevrologiske symptomene hos 50-70% av pasientene presenterer segmens den underliggende kreftsvulsten ikke er kjent. Dette betyr at en kan oppdage svulsten i en tidligfase. Den mest sannsynlige mekanismen for utvikling av paraneoplastiske nevrologiske sykdommer erat kreftcellene uttrykker antigener som er identiske med, eller ligner molekyler uttrykt i nerveceller.Kreftsvulsten utløser derved en immunrespons som ”skyter over mål” og som kryssreagerer mednervevev.I dette prosjektet ser vi nærmere på hvilke funksjoner paraneoplastiske antistoffer har i utviklingen avparaneoplastiske syndrom. Prosjektet er delt opp i tre delprosjekter:1. Forekomst og aviditet av paraneoplastiske nevrologiske antistoffer ved ulike kreftformer2. Påvisning av nytt paraneoplastisk nevrologisk antistoff ved hjelp av cDNA bibliotek3. Funksjonell karakterisering av anti-CRMP51. Aviditet er et mål på hvor effektivt et antistoff binder antigen. Aviditetsmålinger benyttesdiagnostisk ved blant annet røde hunder og toxoplasmose for å avklare om antistoffene nyliger dannet som følge av ny infeksjon eller om de er rester etter en gammel infeksjon,.Nydannede antistoffer viser ofte lavere aviditet enn antistoffer fra eldre infeksjoner. Aviditet erogså vist å kunne påvirke sykdomsforløpet. En mye brukt metode for å undersøkeantistoffaviditet er å forsøke å bryte antistoff-antigen-bindingen ved å behandle med ulikekonsentrasjoner av denaturanten urea. Vi har videreutviklet en immunopresipiteringsmetodetidligere utviklet ved Nevrologisk forskningslaboratorium til også å kunne benyttes foraviditetsstudier på de to mest utbredte paraneoplastiske antistoffene, Hu og Yo. Vi harsammenlignet forskjeller i aviditet mellom disse antistoffene, og videre undersøkt hvordanaviditeten endrer seg over tid for pasienter med henholdsvis Hu- og Yo-antistoffer. Disse databearbeides nå for publikasjon.2. Ved screening av serum fra pasienter med paraneoplastiske syndromer mot et cDNA-bibliotekfant vi antistoffer mot et hittil ukjent protein. Vi har dyrket opp dette proteinet i E.coli ogimmunisert kaniner med proteinet for antistoffproduksjon. Antistoffene viser binding tilPurkinjeceller i cerebellum, noe som tyder på at proteinet er uttrykt her. Vi vil fremoverundersøke hvilke andre vev proteinet uttrykkes i, utbredelsen av antistoffet i kreftmaterialetvårt og om dette er en ny kreftmarkør som kan assosieres med bestemte krefttyper ognevrologisk sykdom.3. Prosjektet med å karakterisere funksjon av et paraneoplastisk antistoff, anti-CRMP5, i enrottemodell er et samarbeidsprosjekt med Professor Clive Bramham ved Institutt forBiomedisin, UiB. Dette prosjektet regner vi med starter opp i 2006.353