Faglig rapport 2005 - Helse Vest

Forskerutdanning - dr.grad 911173:Kliniske og molekylærbiologiske studier av et nyttdiabetessyndromProsjektansvarlig: Mette Vesterhus (vmet@helse-bergen.no), Helse Bergen HFMekanismen bak et nytt diabetessyndrom: Fra genfeil til sykdomMODY-forskningsgruppen ved Haukeland Universitetssykehus og Universitetet i Bergenpubliserte nylig funnet av en ny type diabetes i Nature Genetics, et av verdens ledendetidsskrift innen medisin og naturvitenskap. Nå arbeider forskningsgruppen videre med åfinne ut hva som skjer i bukspyttkjertelen til pasientene som blir syke.I en rapport i januarnummeret av Nature Genetics avslører forskerne det defekte genet som eransvarlig for sykdomsutviklingen i en stor norsk familie med opphopning av arvelig diabetes ogsamtidig svikt i produksjonen av fordøyelsesenzymer. Omfattende klinisk og genetisk kartlegging erallerede gjort. Ettårskontrollene i en behandlingsstudie der ni av pasientene med diabetes ogfordøyelsesproblemer deltar, er i ferd med å avsluttes. Pasientene har fått kapsler med fordøyelsesenzymenesom bukspyttkjertelen deres ikke lenger lager selv. De hadde i mange år hatt problemermed hyppig og løs avføring som ofte kom plutselig etter et måltid, men opplevde god effekt på mageplagenekort tid etter behandlingsstart. Studien viser at pasientene har mer benskjørhet ennforventet, og dette kan skyldes nedsatt opptak av fettløselig D-vitamin som følge av den nedsatteproduksjonen av fordøyelsesenzymer. Behandlingen har ført til høyere nivåer av E-vitamin ogkolesterol som tegn på bedret opptak av næringsstoffer fra tarmen. Det er foreløpig uklart ombehandlingen har hatt noen effekt på blodsukkerreguleringen hos pasientene.Vi utfører nå studier på celle- og proteinnivå for å undersøke hvordan sykdommen oppstår ibukspyttkjertelens eksokrine og endokrine celler, som er ansvarlige for produksjonen av henholdsvisfordøyelsesenzymer og insulin.Et gen er en oppskrift på et protein. Ved genfeil, vil proteinet som bygges kunne få manglende ellerendrede egenskaper. Det er mange steder i prosessen at noe kan gå galt. Vi vet hvor i proteinet feilenoppstår, men ikke hva det fører til. Våre undersøkelser har vist at proteinet er i stand til å utføreoppgavene sine, men dette skjer likevel ikke hos pasientene. Det kan tenkes at proteinet nedbrytesinni cellen, eller blir sittende fast i strukturene som folder proteinet inni cellen før det sendes ut itarmen der det utfører jobben sin. Studier som kan påvise dette vil avsluttes i løpet av vinteren.Insulinproduserende betaceller og eksokrine celler som lager fordøyelsesenzymer, ligger tett sammen ibukspyttkjertelen. Kanskje er det ikke så usannsynlig at de påvirker hverandre?Ferske rapporter indikerer at det er vanligere enn tidligere antatt med svikt i den eksokrine delen avbukspyttkjertelen hos pasienter med vanlig type 1 og type 2 diabetes. Så mye som 10-30% avpasienter med vanlig diabetes kan være affisert. Derfor undersøker vi nå både pasienter med vanligtype 1 og type 2 diabetes, og pasienter med en uvanlig form for diabetes kalt MODY 3, med tanke pånedsatt produksjon av fordøyelsesenzymer. Vi undersøker også om disse pasientene har lignendegenfeil som pasientene i familien med det nye diabetessyndromet.Jeg har vært så heldig å få utenlandsstipend fra Helse Vest til et forskningsopphold ved det høytansette Joslin Diabetes Center ved Harvard Medical School i Boston. Der skal jeg drive studier påtransgene mus som vi håper vil kaste lys over mekanismene bak utviklingen av diabetes og eksokrinsvikt ved genfeil lik den vi finner ved det nye syndromet. Til dette vil jeg bruke både fysiologiske oghistologiske metoder og mer avansert proteomikk og mikromatriseteknikk. Dersom vi skulle være såheldige å finne mekanismen, vil det på sikt kunne være et utgangspunkt for å se om lignendemekanismer bidrar til utviklingen av vanlig type 2 diabetes.363