Mechanistische Analysen zu Krankheits-korrelierten SNPs in ...

5.8 Untersuchungen im TCF21-System
5.8 Untersuchungen im TCF21-System
5.8.1 Einführung
Der SNP rs12190287 (C/G Polymorphismus, C = Risiko-Allel) ist einer der bedeutendsten
SNPs, für die mittels GWAS eine Assoziation mit Atherosklerose (auch CAD) detektiert wurde
(p-Wert = 4,64·10 -11 ) (CARDIoGRAM, [23]). Der SNP ist innerhalb des Gens für den Transkriptionsfaktor
21 (TCF21 18 ) in der 3’-UTR der TCF21 mRNA lokalisiert.
Das TCF21 Gen kodiert für ein Mitglied der Basic Helix-Loop-Helix Familie der Transkriptionsfaktoren
(NCBI Entrez Gene), die die Entwicklung und Differenzierung einer großen Anzahl
an Zelltypen regulieren [162]. Die TCF21 Expression umschließt mesenchymale Zellen
sowohl an epithelial-mesenchymalen Interaktionsstellen des sich entwickelnden Respirations-,
Gastrointestinal-, Urogenital- und Kardiovaskular-Systems als auch im Epikard, der
äußeren Schicht des Herzens, welche die Ansätze der Koronararterien umfassen [162, 163].
Funktionelle Analysen, die eine Beteiligung von TCF21 an der Entstehung von CAD zeigen
und somit eine Erklärung der Krankheitsassoziation des SNPs rs12190287 bieten, sind
noch nicht publiziert. Eine durch den SNP-induzierte Veränderung der miR-224-vermittelte
Regulation der TCF21 Genexpression ist denkbar, da der SNP direkt innerhalb einer Bindestelle
für die miR-224 lokalisiert ist. Diese Vermutung wird dadurch verstärkt, dass für die
miR-224 bereits eine Beteiligung an pathologischen Prozessen im kardiovaskulären System
publiziert wurde. So ist eine Herunterregulation der miR-224 Expression bei ischämischer
Kardiomyopathie [158] sowie eine erhöhte miR-224 Expression bei akutem Herzinfarkt [164]
detektiert worden.
rs12190287
1058
5′-UTR
CDS
818
3′-UTR
3249
5′
3′
AUG
stop
1 279 816
miR-224 Bindestelle
1042-1061
Abbildung 5.32: Lokalisation des SNPs rs12190287 innerhalb der miR-224 Bindestelle in der TCF21
mRNA. Die TCF21 mRNA ist schematisch mit ihrer 5’-UTR, CDS und 3’-UTR dargestellt. Der SNP
befindet sich an mRNA Position 1058; die miR-224 Bindestelle umfasst die mRNA Positionen 1042-
1061.
Die TCF21 mRNA ist schematisch in der Abb. 5.32 gezeigt. Der SNP rs12190287 ist in
18 auch Pod-1, Capsulin oder Epicardin
105