Mechanistische Analysen zu Krankheits-korrelierten SNPs in ...
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2.7 RNA-Interferenz vermittelte Regulation der Genexpression<br />
der mRNA komplementär <strong>zu</strong> den Positionen 10-11 der siRNA [49, 50]. Die miRNA-vermittelte<br />
Hemmung führt vorwiegend <strong>zu</strong>r Inhibition der Translation oder über Deadenylierung <strong>zu</strong> e<strong>in</strong>er<br />
Destabilisierung bzw. Degradation der mRNA und nur perfekt bzw. nahe<strong>zu</strong> perfekt komplementäre<br />
Ziel-mRNAs werden gespalten [39, 51–54]. Die <strong>zu</strong>grunde liegenden Mechanismen<br />
s<strong>in</strong>d jedoch noch nicht vollständig verstanden und Gegenstand weiterer Untersuchungen<br />
[44, 55, 56].<br />
miRNA<br />
Gen<br />
Pol II<br />
Zellkern<br />
Zytoplasma<br />
pri-miRNA<br />
Drosha<br />
pre-miRNA<br />
Export<strong>in</strong> 5<br />
dsRNA<br />
Dicer<br />
miRNA-miRNA*<br />
Duplex<br />
siRNA<br />
Duplex<br />
Translationale<br />
Hemmung<br />
RISC<br />
RISC<br />
Ziel-mRNA<br />
Ribosom<br />
ORF<br />
AA AA<br />
mRNA<br />
Destabilisierung<br />
mRNA<br />
Abbau<br />
Deadenylierung<br />
mRNA Spaltung<br />
Abbildung 2.3: Schema der miRNA- und siRNA-vermittelten Regulation der Genexpression. Nähere<br />
Erläuterungen bef<strong>in</strong>den sich im Text. verändert nach [39]<br />
Die Interaktion zwischen miRNA und Ziel-mRNA erfolgt hauptsächlich über die 3’-UTR<br />
der mRNA und das Vorhandense<strong>in</strong> mehrerer miRNA B<strong>in</strong>destellen geht mit e<strong>in</strong>er stärkeren<br />
Regulation e<strong>in</strong>her [57]. <strong>Analysen</strong> von Forman et al. [58] bestätigten, dass auch kodierende<br />
Regionen evolutionär konservierte funktionelle miRNA B<strong>in</strong>destellen enthalten, diese jedoch<br />
weniger effektiv als 3’-UTR lokalisierte B<strong>in</strong>destellen s<strong>in</strong>d.<br />
Änderungen der miRNA Expression s<strong>in</strong>d an der Entstehung diverser pathologischer Prozesse,<br />
wie etwa der Entwicklung von Krebs oder kardiovaskulärer Phänotypen beteiligt [59–<br />
66]. Zudem können miRNAs <strong>in</strong> funktioneller H<strong>in</strong>sicht ebenfalls als Onkogene und Tumor-<br />
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