Mechanistische Analysen zu Krankheits-korrelierten SNPs in ...

2 Einleitung
Abelson et al. [105] analysierten genetische Variationen von SLITRK1 (Slit and NTRK-like
1). Ein innerhalb der 3’-UTR in einer Bindestelle für die miR-189 lokalisierter SLITRK1 SNP
ist über eine gesteigerte Repression von SLITRK1 mit dem Tourette Syndrom assoziiert. Der
SNP rs12720208 (C/T Polymorphismus) ist in der 3’-UTR des Fibroblast Growth Factor 20
(FGF20) innerhalb einer Bindestelle für die miR-433 lokalisiert, und die T-Variante weist eine
verminderte miR-433 vermittelte Regulation auf [106]. Die damit verbundene gesteigerte
FGF20 Expression stellt einen Risiko-Faktor für die Parkinson-Krankheit dar [106]. Ein Beispiel
für einen SNP, der zu einer gesteigerten miRNA-Regulation führt, wurde von Clop et al.
[107] untersucht. Eine G>A Transition in der 3’-UTR des Myostatin Gens von Texelschafen
führt zur Bildung von Bindestellen für die miR-1 und miR-206, die beide stark im skeletalen
Muskel der Schafe exprimiert sind. Diese zusätzliche Regulation über die miRNA-vermittelte
translationelle Inhibition des Myostatin Gens trägt zur Entstehung von muskulärer Hypertrophie
in Texelschafen bei.
Die Daten einer genom-weiten Studie zur Rolle von SNPs in 3’-UTRs von Hu et al. [108]
zeigen, dass sowohl die miRNA Bindestelle selbst als auch die restliche 3’-UTR Sequenz
von miRNA Ziel-Genen im Vergleich zu nicht unter miRNA-Regulation stehenden Genen eine
signifikant stärkere negative Selektion aufweisen. Dies hebt die biologische Relevanz von
SNPs in miRNA Ziel-Genen hervor.
2.8.3 SNPs in miRNA prozessierenden Proteinen
Einen weiteren Einfluss auf die miRNA-vermittelte Regulation der Genexpression können
SNPs ausüben, die in an der RNA-Interferenz beteiligten Proteinen auftreten. Derartige Polymorphismen
können eine Veränderung der miRNA-Gesamtheit (auch „miRNAome“) bewirken
und somit mit einem veränderten Risiko, dem erfolgreichen Ansprechen auf Therapieansätze
sowie der Prognose im Zusammenhang mit Krebserkrankungen assoziiert sein [4].
Ein SNP in dem für den nukleären Export der pre-miRNAs verantwortlichen Exportin-5 ist
mit einem erhöhten Risiko für Speiseröhrenkrebs assoziiert [109]. SNPs in Dicer und Drosha
sind mit der Überlebensdauer von Patienten und dem Wiederauftreten bei Nierenzellkarzinomen
verbunden [110]. Kim et al. [111] identifizierten die Assoziation der Argonaute1
rs636832 G-Variante mit einem signifikant niedrigeren Lungenkrebsrisiko.
2.9 Mechanismen der miRNA-vermittelten Regulation
Die Tatsache, dass eine miRNA mehrere Ziel-mRNAs hemmen kann und dies jedoch nicht
für jede RNA im selben Maße stattfindet, bedeutet, dass neben der partiellen Komplementarität
zwischen miRNA und Ziel-mRNA weitere Mechanismen über das Ausmaß der miRNAvermittelten
Regulation der Genexpression entscheiden. Die Positionierung der miRNA Bindestelle
innerhalb der 3’-UTR sowie deren lokaler Sequenzkontext wurden als wichtige Fak-
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