Mechanistische Analysen zu Krankheits-korrelierten SNPs in ...

2.8 SNPs in miRNA-regulierten Systemen
2.8.1 SNPs in miRNA kodierenden Regionen
SNPs in miRNA Genen können die Biogenese und damit die Funktion von miRNAs durch
Auswirkungen auf die Transkription der pri-miRNA, die Prozessierung zur pre-miRNA bzw.
reifen miRNA sowie auf die miRNA-Ziel-mRNA Interaktion beeinflussen [4, 98].
Duan et al. [99] konnten anhand einer Reihe von in vivo Analysen zeigen, dass ein SNP
an Position 8 der reifen miR-125a die Prozessierung der pri-miRNA in die pre-miRNA hemmt
und infolge dessen die miR-125a-vermittelte Suppression eines Lin-28 Ziel-RNA Reportergens
hemmt. Der CC Genotyp des SNPs rs11614913 ist mit einer geringeren Überlebensrate
für Lungekrebs-Patienten [100] und einem signifikant erhöhten Risiko für angeborene
Herzfehler [101] assoziiert. Der SNP ist im passenger Strang der miR-196a-2 lokalisiert, und
die Menge an reifer miR-196a-2 ist für den CC gegenüber dem TT Genotyp signifikant erhöht
[102]. Da dieser Zusammenhang für die pre-miRNA nicht zutreffend ist, wird von einer
SNP-induzierten gesteigerten Reifung der miRNA ausgegangen [100, 102]. Lee et al. [103]
untersuchten den Einfluss eines Einzelbasenaustausches in der pre-miR-155 am 3’-Ende
der reifen miR-155. Diese Mutation führte zu einer veränderten miRNA Strangselektion, sodass
ein Anstieg der miR-155* und eine Abnahme der miR-155 zu verzeichnen waren und
dies mit einer Änderung der Genexpression einer Vielzahl an untersuchten Genen einherging.
Eine miRNA kann mehrere Ziel-Gene aufweisen, sodass davon ausgegangen werden
kann, dass die biologischen Effekte von SNPs in miRNA Genen weitreichender als in miRNA
Ziel-Genen sind. Bisherige Analysen weisen darauf hin, dass die Mehrzahl der untersuchten
SNPs eher die miRNA Generierung beeinträchtigen als zu ihrer gesteigerten Bildung führen
[98].
2.8.2 SNPs in miRNA Ziel-mRNAs
Eine Assoziation zwischen SNPs in miRNA Ziel-Genen mit der Entwicklung, dem Verlauf
oder der Behandlung diverser Pathologien war und ist das Ergebnis vieler Studien [14, 83,
104]. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der SNP-induzierten Dysregulation
sind gegenwärtig noch unzureichend verstanden.
Es sind verschiedene Szenarien denkbar, wie SNPs in miRNA Ziel-mRNAs die miRNAvermittelte
Regulation nachhaltig beeinflussen können. Ein SNP kann die Bindung der
miRNA an die Ziel-mRNA durch einen Basenaustausch innerhalb der miRNA Bindestelle
schwächen (Einführung eines mismatches zwischen miRNA und Ziel-RNA) oder verstärken
(Einführung eines weiteren matches). Andererseits kann ein Basenaustausch in der Ziel-
RNA dazu führen, dass Bindestellen für weitere miRNAs entstehen. Somit kann die RNA
unter der Regulation anderer miRNAs stehen.
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