Mechanistische Analysen zu Krankheits-korrelierten SNPs in ...

2 Einleitung
miR-SNP
SNP in miRNA Gen
oder
miRNA Prozessierungs-Maschinerie
SNP in miRNA Ziel-RNA
Regulation eines oder
mehrerer Ziel-Gene betroffen
Regulation durch eine oder
mehrere miRNAs betroffen
Änderung der Genexpression
Abbildung 2.5: Mögliche Änderungen der Genexpression durch miR-SNPs.
Ein bedeutendes Merkmal der Interaktion zwischen miRNA und der Ziel-mRNA stellt die
unvollständige Basenpaarung beider dar. Dabei spielt die Basenpaarung innerhalb der seed
Region der miRNA (Position 2-8 ausgehend vom 5’-Ende) eine entscheidende Rolle [43, 84].
Brennecke et al. [85] evaluierten die minimalen Voraussetzungen für einen funktionellen
miRNA-Ziel-mRNA-Duplex. Dabei wurden zwei Kategorien von miRNA Bindestellen identifiziert:
5’-dominante und 3’-kompensatorische. Erstere sind durch eine starke Basenpaarung
am 5’-Ende der miRNA gekennzeichnet. Letztere weisen eine schwache 5’-Basenpaarung
auf und benötigen daher eine zusätzliche kompensatorische Paarung am 3’-Ende. In einigen
Fälle scheint sogar nur ein seed-match ausreichend zu sein [86], andererseits gewährt
seed Komplementarität nicht immer eine Repression [87]. Die vorstehenden Erläuterungen
heben den bedeutenden Einfluss der RNA-RNA-Wechselwirkung für die miRNA-vermittelte
Suppression der Genexpression hervor. Die Diversität der miRNA-Ziel-mRNA Interaktionen
verdeutlicht zudem die Komplexität der beteiligten Erkennungs- und Regulationsmechanismen
und legt nahe, dass diese Mechanismen durch miR-SNPs sichtlich beeinflussbar sind.
Saunders et al. [88] führten in silico Analysen zum Auftreten von SNPs in miRNAs und
miRNA Bindestellen durch. Etwa 90 % der untersuchten pre-miRNA Sequenzen waren frei
von Polymorphismen, und die größte Anzahl an SNPs war außerhalb der seed Region des
miRNA guide Stranges lokalisiert. Weiterhin wurde eine geringere SNP-Dichte in vorhergesagten
miRNA Bindestellen als in selbige flankierenden Bereichen detektiert. Unter Einbezug
der Daten einer vergleichbaren Studie von Chen et al. [89] demonstriert dies die starke
negative Selektion von SNPs innerhalb von miRNA-kodierenden Bereichen sowie miRNA
Bindestellen.
Einhergehend mit einer Reihe von Untersuchungen zur biologischen Relevanz für Krankheitsentstehung,
-verlauf und -therapie erfolgt zunehmend die Bestätigung einer entscheidenden
patho-mechanistischen Rolle von miR-SNPs [90–97].
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