Mechanistische Analysen zu Krankheits-korrelierten SNPs in ...

5 Ergebnisse
5.4 Untersuchungen im ESR1-System
5.4.1 Einführung
Viele der humanen Burstkrebsarten sind durch eine Dysregulation der Estrogen Rezeptor
1 (ESR1) Expression gekennzeichnet, und in etwa 70 % aller diagnostizierten primären
Brustkrebse ist eine Überexpression von ESR1 zu verzeichnen [148]. Der SNP rs9341070
(C/T Polymorphismus) ist innerhalb der ESR1 3’-UTR lokalisiert. Die Positionierung innerhalb
einer miR-206 Bindestelle veranlasste Adams et al. [148], funktionelle Studien bezüglich
der ESR1 Regulation durch die miR-206 durchzuführen. Es konnte zum einen gezeigt
werden, dass miR-206 die ESR1 Expression in ESR1-exprimierenden Brustkrebszelllinien
hemmt und zum anderen, dass die rs9341070 U-Variante zu einer gesteigerten miR-206-
vermittelten Repression führt. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass die daraus resultierende
verminderte ESR1-Expression die Viabilität und Entwicklung Estrogen-abhängiger Krebszellen
inhibiert [148].
Des Weiteren besteht aber auch eine Korrelation zwischen einer verminderten ESR1 Expression
und Leberzirrhose bzw. Leberzell-Karzinomen [154, 155]. Der SNP rs9341070 ist
zusätzlich innerhalb einer Bindestelle für die miR-122 lokalisiert. Da die miR-122 spezifisch
in der Leber exprimiert wird [156, 157], soll im Folgenden untersucht werden, ob die beiden
SNP-Varianten differentiell durch die miR-122 reguliert werden.
rs9341070
5′-UTR CDS 2254 3′-UTR
2159
6466
5′
3′
AUG
stop
1 371 2156
miR-122 Bindestelle
2233-2255
Abbildung 5.14: Lokalisation des SNPs rs9341070 innerhalb der miR-122 Bindestelle in der ESR1
mRNA. Die ESR1 mRNA ist schematisch mit ihrer 5’-UTR, CDS und 3’-UTR dargestellt. Der SNP
befindet sich an der mRNA Position 2254, die miR-122 Bindestelle umfasst die mRNA Positionen
2233-2255.
5.4.2 Bindungsenergien
Mittels RNAHybrid wurden die Bindungsenergien der ESR1-miR-122-Interaktionen (beider
ESR1-Varianten mit beiden miR-122-Varianten) berechnet und in der Abb. 5.15 dargestellt.
Die höchste Bindungsenergie zeigt dabei die ESR1 C-miR-122-Interaktion auf (∆G = -20,7
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