Mechanistische Analysen zu Krankheits-korrelierten SNPs in ...

5.3 Untersuchungen im AGTR1-System
5.3 Untersuchungen im AGTR1-System
5.3.1 Einführung
Angiotensin II ist eine biologisch aktive Komponente des humanen Renin-Angiotensin-Systems
und an der Regulation einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt [146], z.B.
spielt es eine entscheidende Rolle bei der Blutdruckregulation. Die häufigsten Angiotensin II
Wirkungen werden über den Angiotensin II Typ 1 Rezeptor (AGTR1) vermittelt, der zu den
G-Protein gekoppelten Rezeptoren gehört [150]. Für das AGTR1 Gen wurden bereits mehr
als 600, häufig seltene, genetische Varianten [151] und mindestens 50 SNPs [150, 152]
beschrieben. Einer der am meisten analysierten SNPs ist rs5186 (A>C), der in der 3’-UTR
der AGTR1 mRNA lokalisiert ist. Darüber hinaus befindet sich rs5186 direkt innerhalb der
Bindestelle für die humane miR-155. Bereits zwei Arbeitsgruppen konnten anhand ihrer Analysen
zeigen, dass die Expression des AGTR1 A Allels durch diese miRNA herunterreguliert
wird [145–147]. Für das AGTR1 C Allel wurde jedoch eine verminderte miR-155 vermittelte
Hemmung der AGTR1 Genexpression beobachtet. Diese Dysregulation hat eine Erhöhung
des AGTR1 Proteinlevels zur Folge und legt somit eine funktionelle Assoziation dieses
miR-SNPs mit der Entstehung von Bluthochdruck nahe. Diese Ergebnisse sind kongruent
mit der bereits zuvor beobachteten Verbindung zwischen dem Vorhandensein des C Allels
mit Bluthochdruck und anderen kardiovaskulären Phänotypen [150, 153].
rs5186
5′-UTR CDS 1612 3′-UTR
1527
2420
5′
3′
AUG
stop
1 447 1524
miR-155 Bindestelle
1594-1616
Abbildung 5.1: Lokalisation des SNPs rs5186 innerhalb der miR-155 Bindestelle in der AGTR1
mRNA. Die AGTR1 mRNA ist schematisch mit ihrer 5’-UTR, CDS und 3’-UTR dargestellt. Der SNP
befindet sich an der mRNA Position 1612; die miR-155 Bindestelle umfasst die mRNA Positionen
1594 - 1616.
Die AGTR1 mRNA ist schematisch in Abb. 5.1 dargestellt. Der SNP rs5186 ist an mRNA
Position 1612 lokalisiert (entspricht Position 86 in der 3’-UTR) und liegt damit genau innerhalb
der Bindestelle für die humane miR-155. Wie im folgenden Abschnitt 5.3.2 im Detail
gezeigt, weist die AGTR1 A-Variante einen seed-match zur miR-155 auf, während die
AGTR1 C-Variante durch einen mismatch zwischen mRNA und miR-155 an Position 5 aus-
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