Ausgabe 209

ÖSTERREICH JOURNAL NR. 209 / 21. 12. 2023
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In drei Tagen das gesamte
Erbgut vor Augen
Die »dritte Generation« der medizinischen Genomsequenzierung
beginnt an der Medizinischen Universität Innsbruck
Anfang September 2023 wird der Fall
eines siebenjährigen Buben aus Südtirol
an das Institut für Humangenetik der
Medizinischen Universität Innsbruck herangetragen.
Das Kind ist in seiner intellektuellen
sowie psychomotorischen Entwicklung
deutlich verzögert. Die ÄrztInnen und DiagnostikerInnen
unter der Leitung von Institutsdirektor
Johannes Zschocke führen eine
so genannte Trio-Exomanalyse mit der herkömmlichen
„Next Generation“ Sequenzierung
durch. Dabei werden alle proteinkodierenden
Genabschnitte des Kindes mit jenen
der Eltern verglichen. „Unsere Analyse zeigte
im Bereich des selten als Krankheitsursache
beschriebenen AP1S2-Gens eine fragliche
Auffälligkeit, die aber aufgrund der Li -
mitierung der bisherigen Analyseverfahren
nicht interpretiert werden konnte“, sagt
Zschocke. Seit diesem Sommer hat das Institut
für Humangenetik jedoch ein neues, re–
volutionäres Gerät zur Verfügung, wenn die
bisherigen Methoden nicht weiterhelfen: Ös -
terreichs ersten und bis dato einzigen diagnostisch
verwendbaren Sequenzierer der
„dritten Generation“.
Das neue Gerät mit dem Handelsnamen
„Revio“ liest erstmals verläßlich das ganze
Genom für die medizinische Forschung und
Diagnostik, sozusagen vom Anfang bis zum
Ende aller Chromosomen. Dabei werden auch
sehr lange und komplexe Segmente des Erbguts
zuverlässig erfaßt. Bei der Untersuchung
der Erbinformation des jungen Patienten
mit der neuen Methodik entdeckten die
MedizingenetikerInnen, daß es sich bei der
Auffälligkeit um eine Inversion handelt, also
die Verdrehung eines großen Chromosomenabschnitts
ohne Verlust von Sequenzen.
„Man muß sich das so vorstellen als ob in
einem Buch zahlreiche Seiten herausgefallen
und falsch herum wieder eingeklebt wurden“,
er klärt Zschocke. „So eine Veränderung
kann ein Gen völlig zerstören, läßt sich
*)
Referenzgenom: Das Referenzgenom repräsentiert
eine prototypische Abfolge des Erbguts eines Menschen.
An diesem Modell werden andere Genome
verglichen, um Unterschiede, Varianten und
Erkrankungen abzuklären.
Foto: MUI/C. Simon
Das Long-Read-Sequenziergerät „Revio“ wird mit vorbereiteten Laborproben beladen.
aber oft nur schwer nachweisen.“ Eine solche
Ursache der ohnehin sehr seltenen
AP1S2-abhängigen geistigen Behinderung
wurde weltweit noch nie beschrieben. Der
Fall des Buben konnte damit gelöst, eine
Diagnose gestellt werden. Da die strukturelle
Variante bei ihm neu entstanden ist, haben
die Eltern Gewißheit, daß sie bei weiteren
Kindern diese Variante nicht vererben würden.
Über Nacht das gesamte Genom
„Revio“ wurde von dem US-Unternehmen
PacBio entwickelt und kam erst zu Jahresbeginn
auf den Markt. Mit allen Zusatzinstallationen
hat er knapp eine Million Euro
gekostet. „Das Erbgut hat ungefähr 3,1 Milliarden
Nukleotide, die genetischen Buchstaben.
Bei der seit einigen Jahren üblichen
Standardmethode, dem ‚Next Generation
Sequencing‘, liest man kleine Schnipsel von
75 bis 150 Nukleotiden und ordnet die er -
kannten Abschnitte dann den Stellen zu, an
denen man sie gemäß der Referenzsequenz *)
des Genoms vermutet“, sagt Zschocke. Mit
dem neuen long-read Verfahren, das auch als
„Third Generation Sequencing“ bezeichnet
wird, ist es erstmals möglich, das wirklich
ganze Genom an einem Stück lesen. Wenn
es sehr dringend ist, geht das auch innerhalb
von wenigen Tagen nach Eintreffen der Pro -
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be. „Die eigentliche Sequenzierung dauert
nur etwa 30 Stunden – es gibt quasi über
Nacht ein vollständiges Bild von Sequenz,
Struktur und Epigenetik des gesamten Erbguts
eines Menschen“, schildert Zschocke.
Die neue Technologie soll auch für die um -
fangreichen molekularonkologischen Leistungen
des Instituts verwendet werden.
Internationales Konsortium für medizinisches
»Third Generation Sequencing«
Es gibt bislang nur wenige Institute weltweit,
die das neue Gerät in die medizinische
Versorgung einführen. Mit der Anschaffung
des Sequenzierers wurde das Institut für Hu -
mangenetik der Medizinischen Universität
Innsbruck Teil des globalen Konsortiums
„HiFi Solves“. Zentren in weltweit zehn
Ländern arbeiten gemeinsam an Projekten,
um das Gerät in der genetischen Diagnostik
einzusetzen. „Es geht darum, Fragen zu be -
antworten, die wir bisher nicht beantworten
konnten, Daten auszutauschen, neue Verfahren
zu etablieren und gemeinsam die Möglichkeiten
des Geräts auszuloten“, er klärt
Zschocke. Denn auch wenn „Revio“ viele
neue Lösungswege eröffnet, die Herausforderung,
die enormen Datensätze auszuwerten
und für jede Patientin und jeden Patienten
zu interpretieren, bleibt bestehen. n
https://www.i-med.ac.at/