Guía de Práctica Clínica sobre Trastorno Bipolar - GuíaSalud

El primer antipsicótico utilizado fue la clorpromacina, en 1952. Inicialmente sintetizada
como antihistamínico con propiedades sedantes y anticolinérgicas, se observó que su efecto
sobre pacientes quirúrgicos era el de un tranquilizante mayor. Su uso sobre pacientes
esquizofrénicos y maníacos agudos resultó muy útil, reduciendo la excitación y la agitación,
pero también reduciendo la intensidad de los delirios, alucinaciones y desorganización del
pensamiento. Se inició así una de las revoluciones farmacológicas más importantes de la
historia de la psiquiatría, posibilitando en gran medida las iniciativas desinstitucionalizadoras
que se acometerían después. La clorpromacina es una fenotiacina que aun hoy se sigue
utilizando como antipsicótico sedante. En 1958 se identificó el haloperidol, derivado de la
butirofenona, auténtico protagonista de la práctica psiquiátrica durante décadas.
Los antipsicóticos se han clasificado tradicionalmente en dos categorías: los fármacos
convencionales o de primera generación, caracterizados por una especial afinidad por los
receptores dopaminérgicos D2 y un estrecho margen terapéutico entre el efecto antipsicótico y
el efecto adverso motor, concretamente síntomas extrapiramidales y discinesia tardía; y los
fármacos atípicos o de segunda generación, caracterizados por un perfil receptorial más
heterogéneo y mejor tolerabilidad. Recientemente se ha discutido esta separación, teniendo en
cuenta que hay fármacos convencionales que presentan menos incidencia de síntomas
extrapiramidales y que algunos atípicos presentan problemas de tolerancia de otra índole pero
no menos importantes (p. ej. metabólicos). Finalmente tampoco es exacta la separación según el
perfil receptorial, dado que el amisulpiride, considerado fármaco de segunda generación,
presenta una afinidad específica por el receptor D2.
Antes de revisar la evidencia que sustenta su uso en el TB, describiremos las
características de las moléculas principales.
Antipsicóticos atípicos o de segunda generación
Estos fármacos, que incluyen la clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, sertindol,
ziprasidona, aripiprazol, paliperidona y asenapina bloquean no sólo los receptores
dopaminérgicos sino también serotoninérgicos. Concretamente, el antagonismo del receptor
serotoninérgico 5-HT2 tiene propiedades antidepresivas. En otras ocasiones estos fármacos
pueden ser agonistas parciales 5-HT 1A o bloqueantes 1 y 2 adrenérgicos, adrenérgicos,
colinérgicos muscarínicos o histamínicos. El aripiprazol es un agonista parcial dopaminérgico,
lo que ha hecho considerarlo para algunos autores un antipsicótico “de tercera generación”. Sin
embargo, todavía se desconocen los mecanismos exactos específicos que confieren “atipicidad”
a estas moléculas. Se sabe que hay un margen más amplio entre las dosis de fármaco que fijan
un número suficiente de receptores de dopamina para tratar la psicosis y las dosis que producen
síntomas extrapiramidales. La psicosis suele mejorar cuando el 65% de los receptores estriatales
D2 están ocupados; pero si están bloqueados el 80% de los receptores aumenta
considerablemente el riesgo de síntomas extrapiramidales. La dosis de antipsicótico atípico que
es responsable de este aumento de ocupación es significativamente mayor que en el haloperidol,
por ejemplo. Es la llamada “ventana de fijación terapéutica” de la dopamina D2.
Debido a la mayor heterogeneidad de afinidad receptorial y al mejor perfil de tolerancia,
son los antipsicóticos más utilizados en el TB. Su uso extendido ha puesto de manifiesto la
importancia de los efectos adversos metabólicos, cardiovasculares y de aumento de la
prolactina, lo que implica una cuidadosa monitorización de la tolerancia y el conocimiento del
perfil específico de cada fármaco. Se describen a continuación aquellos que tienen indicación
para el tratamiento del TB en España, o que han demostrado eficacia (risperidona, olanzapina,
quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona, asenapina, amisulpride, y clozapina).
Risperidona
Es un potente antagonista de los receptores 5-HT2 y D2 y menor 1 y 2 adrenérgico. El bloqueo
sobre 5HT2 mejora a su vez el efecto antidopaminérgico en la esquizofrenia. Tiene escasa
afinidad por receptores ß-adrenérgicos y muscarínicos, y alta por 1 y H1. El 70-85% se
absorbe en tubo digestivo y sufre un importante metabolismo de primer paso hepático, dando
lugar al metabolito activo 9-hidroxirisperidona.
Se utiliza a dosis de 4-6 mg/día, y es posible por su semivida plasmática (en torno a 20
horas) una administración única diaria, manteniendo su efectividad y tolerancia. Debe iniciarse
con 2 mg una o dos veces al día, e incrementarse a 4 mg el segundo día en una o dos tomas.
Está indicado en monoterapia para el tratamiento a corto plazo de episodios mixtos o maníacos
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