Last ned - Helsedirektoratet
Last ned - Helsedirektoratet
Last ned - Helsedirektoratet
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
194<br />
terapiformen er kommet for å bli, gjenstår<br />
fremdeles mye når det gjelder å utvikle vektorer<br />
som effektivt overfører genmaterialet til ønsket<br />
vev og uttrykker det på en terapeutisk funksjonell<br />
måte. Molekylærbiologiske analyser i<br />
kjølvannet av de kliniske studiene bringer<br />
imidlertid feltet stadig fremover, og resulterer<br />
stadig i nye eller forbedrede metoder for funksjonell<br />
genoverføring, spesielt for non-virale<br />
genoverføringer. Foruten en rekke vellykkede<br />
kliniske forsøk med genterapi mot arvelige<br />
immunsviktsykdommer har spesielt utprøvende<br />
behandlinger mot alvorlig øyesykdom vært<br />
vellykkede. Studier har også vist effekt mot<br />
kreftsykdom og behandling av HIV-infeksjon.<br />
Resultater fra eksperimentell genterapi mot<br />
sykdommer som Alzheimer, Parkinson, hemofli,<br />
cystisk fbrose og Duchennes muskeldystrof gir<br />
også grunn til optimisme. Den stadig økende<br />
kunnskapen om genetiske mekanismer og<br />
deres bakgrunn for sykdommer kombinert med<br />
den hurtige utviklingen av selve teknologien kan<br />
gi trygge og effektive terapier for sykdommer<br />
som til nå har vært uten tilfredsstillende<br />
behandlingsmuligheter.<br />
6.4.1 Starten<br />
I 1990 godkjente FDA de to første kliniske<br />
genterapiforsøkene med til sammen fre pasienter.<br />
Begge gjaldt behandling av en alvorlig<br />
arvelig immunsvikt som skyldes en mutasjon i<br />
genet som koder for et enzym kalt adenosin<br />
deaminase (ADA). ADA bryter <strong>ned</strong> et giftstoff<br />
som dannes naturlig i kroppen, og hvis det ikke<br />
fjernes bryter immunsystemet sammen slik at<br />
selv en uskyldig infeksjon kan få katastrofale<br />
konsekvenser. Tradisjonell behandling for ADAmangel<br />
er benmargstransplantasjon eller kunstig<br />
tilførsel av ADA. Imidlertid gjør mangel på matchende<br />
donorer at benmargstransplantasjon ofte<br />
ikke er et alternativ, og effekten av behandling<br />
med ADA har en tendens til avta for hver dose.<br />
De to pasientene i hver studie ble behandlet<br />
ved ex vivo retroviral overføring av ADA-genet<br />
til deres egne immunceller som så ble tilbakeført<br />
276, 277 . Behandlingen hadde en viss effekt,<br />
men den var ikke varig. Dette skyldtes blant<br />
annet at genoverføringen ikke var tilstrekkelig<br />
effektiv og at pasientene i tillegg ble behandlet<br />
med tilførsel av ADA-enzymet. Det siste antas<br />
å ha fratatt de modifserte cellene en selektiv<br />
fordel til å formere seg, siden også de syke<br />
cellene kunne leve og dele seg fordi tilført ADA<br />
kompenserte for gendefekten.<br />
Utover 1990-tallet var fokus rettet mot videreutvikling<br />
av vektorer for mer effektiv, målrettet<br />
og ikke minst tryggere overføring av gener i<br />
terapeutisk sammenheng. En rekke kliniske<br />
forsøk ble gjennomført uten de helt store<br />
gjennombrudd for genterapi som behandlingsform.<br />
6.4.2 Tilbakeslag<br />
I 1999 skjedde det som skulle gi genterapifeltet<br />
en muligens nødvendig tenkepause. En klinisk<br />
utprøving av genterapi mot ornitin transcarboxylasemangel<br />
fkk et fatalt utfall for den 18 år<br />
gamle Jesse Gelsinger 278 . Ornitin transcarboxylase<br />
(OTC) er et leverenzym som er nødvendig<br />
for fjerning av amoniakkforbindelser etter<br />
protein<strong>ned</strong>brytning i kroppen. Pasientene fkk<br />
infusert en adenovirusvektor med OTC-genet i<br />
leveren og Jesse Gelsinger fkk den høyeste<br />
dosen blant forsøkspersonene. Allerede få timer<br />
senere hadde han over 40°C i feber og gikk i<br />
koma dagen etter. Til tross for intensiv behandling<br />
døde han av multiorgansvikt bare fre dager<br />
etter behandlingen. Det viste seg at virusvektoren<br />
også hadde infsert en rekke andre organer<br />
i tillegg til leveren, og satt i gang en kraftig<br />
immunreaksjon som resulterte i en systemisk<br />
betennelsesreaksjon. Saken førte til at myndighetene<br />
i USA satte i gang en omfattende<br />
276 Blaese et al. (1995): T lymphocyte-directed gene therapy for ADA-SCID: Initial trial results after 4 years. Science 270 (5235): 475-480<br />
277 Bordignon et al. (1995): Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone marrow for ADA-immunodefcient patients.<br />
Science 270 (5235): 470-475<br />
278 Marshall E (2000): Gene therapy on trial. Science 288 (5468): 951-957