Last ned - Helsedirektoratet

258
HLA-molekylet er bundet med et fragment fra
pasientens TAA vil stimulere til dannelse av
T-celler fra 11 av 11 donorer som med høy
spesifsitet og effektivitet gjenkjenner og dreper
pasientens kreftceller 408 . Effekten ble demonstrert
med tre kreftspesifkke proteiner (TAA’er).
Dette er nå videreført med enda et TAA, CD20,
som uttrykkes spesifkt primære B-celler. Dette
er celler som når de omdannes til kreftceller fører
til leukemi. Samme prinsippet som ovenfor ble
fulgt, og det ble generert allogene T-celler som
effektivt kunne drepe krefceller som uttrykker
CD20 og presenter fragmenter av dette sammen
med HLA-molekylet på overfaten 409 .
Studien omfattet også en analyse av TcR’ene
som gjenkjente kreftcellenes HLA-TAA-kompleksene.
T-cellenes spesifsitet bestemmes av
TcR og blant fere kandidater fra studien over
har man valgt én å gå videre med. I analogi
med studien på tykktarmskreft, har man klonet
genene for denne TcR, for å lage mRNA og la
det komme til uttrykk i pasientenes egne
T-celler ex vivo. Etter ekspansjon av cellene i
laboratoriet føres de tilbake til pasientene for å
begynne eliminering av kreftcellene.
I likhet med CAR-studien skal denne studien
også evaluere effekten av å samtidig overføre
og uttrykke mRNA som koder for to reseptorer
som responderer på fere av immunsystemets
viktige signalmolekyler og forventes å fremme
akkumulering av T-cellen i selve tumorvevet.
Til forskjell fra studien på tykktarmskreft, har
man her en høyspesifkk TcR som i laboratoriet
har vist høy spesifsitet og effektivt dreper
leukemicellene. Imidlertid er dette bare vist i
cellekulturer i laboratoriet, mens de andre, til
tross for en mulig lavere effektivitet, kan sies å
allerede ha vært evaluert in vivo, siden de er
isolert fra pasienter med spesielt god respons
på vaksinen som var utgangspunktet. I denne
studien har TcR’ene oppstått etter stimulering
av T-cellene i laboratoriet og stammer således
ikke fra en tradisjonell immuniseringsprosess.
8.6.7 Norsk forskning på genterapi
basert på RNA inteferens
Det ene prosjektet fokuserer på behandling av
føfekkreft og brystkreft. Rasjonale for studien er
sammenhengen mellom produksjon av såkalte
apoptosehemmende proteiner (IAP -Inhibitor of
Apoptosis Protein) og kreftutvikling. Apoptose,
eller programmert celledød, er en viktig naturlig
prosess, spesielt i fosterutviklingen hvor den
sørger for å fjerne overskudd av celler i organer
med stor celledelingsaktivitet. Apoptose er for
eksempel nødvendig for at fosteret skal danne
mellomrom mellom fngrene og ikke ender opp
med å se ut som det alltid har votter på. I det
daglige liv holder prosessen også styr på
omsetningen av celler blant annet i lever og
nyrer, og den sørger også for kontrollert fjerning
overskuddceller som oppstår i immunsystemet.
Foreløpig er det identifsert åtte IAP’er, og det
tidligere omtalte survivin er et slikt protein.
Prosjektet er basert på bruk av RNA-interferens
for å hindre at IAP-gener kommer til uttrykk. For
å kunne designe og lage effektive interferende
RNA-molekyler, er man allerede i ferd med å
analysere relevante kreftceller med tanke på
hvilke IAP’er de uttrykker. En viktig del av
arbeidet vil omfatte utvikling av bærermolekyler
for effektivt opptak i kreftcellene, inklusive
studier av hvordan disse oppfører seg i tumorvevet
– for eksempel med tanke på å fremme
akkumulering av RNA.
Det siste prosjektet vektlegger utvikling av
metoder og strategier for overføring av genetisk
materiale med tanke på klinisk bruk. Hovedfokus
er bruk av nyutviklede systemer for
overføring av RNA-molekyler med terapeutisk
formål.
408 Stronen E et al. (2009): Dendritic cells engineered to express defned allo-HLA peptide complexes induce antigen-specifc
cytotoxic T cells effciently killing tomor cells. Scamd J Immunol 69 (4): 319-28
409 Abrahamsen et al. (2010): Targeting B cell leukemia with highly specifc allogenic T cells with a public recognition motif. Leukemia 24 (11): 1901-9