Last ned - Helsedirektoratet

204
6.5.2.2 HLA-uavhengig immunogenterapi
For at en cytotoksisk T-celle skal kunne eliminere
en kreftcelle, må en reseptor på T-cellen
– T-cellereseptor (TcR) – gjenkjenne et fragment
av det proteinet den er stimulert til å gjenkjenne
på kreftcellens overfate. Fragmenter av proteinet
som er produsert inne i kreftcellen vil
presenteres på celleoverfaten sammen med et
såkalt vevsforlikelighetsmolekyl, (Human Leucocyte
Antigen (HLA)), som er unikt for hvert
enkelt individ. TcR-bindingen er avhengig av
denne kombinasjonen for å kunne binde til og
eliminere kreftcellen. Dette betyr at protokollene
som involverer bruk av mRNA-modifserte DC
og isolering og ekspandering av T-celler vil være
individuell og pasientspesifkk. Dette er både
arbeids- og kostnadskrevende behandlinger.
Imidlertid er det nå mulig å genmodifsere
T-celler slik at deres TcR kan gjenkjenne kreftceller
og effektuere sine celledrepende egenskaper
uavhengig av HLA-molekylene. Teknologien
åpner for å lage batterier av forskjellige
T-celler som gjenkjenner hver sine spesifkke
kreftantigener, og som kan produseres i store
mengder og anvendes på pasienter uten å
måtte ta hensyn til vevsforlikelighet. Prinsippet
er nærmere beskrevet i vedlegget.
6.5.2.3 T-celler styrket med TcR
som gir god respons
Parallelt med denne studien skal det gjennomføres
en studie basert på en lignende tilnærming.
Studien støttes av Forskningsrådets
FUGE-platform og en strategibevilgning fra det
danske forskningsrådet. Den tar utgangspunkt i
pasientenes immunreaksjon mot kreftcellene,
og at immunreaksjonen fører til dannelse av
kreftspesifkke T-celler. Problemet er, som
tidligere omtalt, at kreftsvulster skaper et
mikromiljø som virker hemmende på T-cellene,
og mange pasienter er ute av stand til å generere
T-celler som ødelegger kreftcellene. Prosjektet
tar sikte på å isolere T-celler fra pasienter
som responderer særlig godt på behandling
med kreftvaksiner og så klone gener for TcR fra
disse cellene og benytte dem til å modifsere
T-celler fra pasienter som har respondert dårlig
eller ikke i det hele tatt. Grunnlaget for dette er
at blant annet TcR’ene er ansvarlige for den
gode responsen. Behandlingsmetoden betegnes
som adoptiv celleterapi (ACT).
Denne studien vil omfatte pasienter med en
bestemt form for tykktarmskreft. Krefttypen
karakteriseres blant annet ved at det i mer enn
90 % av tilfellene forekommer en mutasjon som
gjør at kreftcellene lager et mutert, kreftspesifkt
protein. Forskere ved Institutt for kreftforskning
har i samarbeid med utenlandske miljøer
allerede klonet et TcR-gen fra en pasient som
har respondert godt på kreftvaksine mot dette
muterte proteinet.
Også denne studien baseres på ex vivo overføring
av mRNA laget fra de klonede TcR-genene
til pasientenes T-celler. Dette innebærer at
pasientene vil være avhengige av gjentatt
tilførsel av de modifserte T-cellene, fordi det
tilførte mRNA’et tynnes ut etter hvert som
T-cellene deler seg i pasienten. Imidlertid må
dette veies opp mot risiko for skadelige integrasjonshendelser
ved bruk av retrovirale vektorer.
Utprøving i dyremodeller starter første kvartal i
2011, men start av kliniske forsøk med pasienter
er ennå ikke fastlagt.
Et generelt problem med immunogenterapi mot
kreft er at de kreftspesifkke proteinene, eller
tumorassosierte antigener (TAA), som presenteres
på overfaten av kreftceller sammen med
det kroppsspesifkke HLA-molekylet, normalt
ikke vil gjenkjennes av immunforsvaret, fordi det
fremstår som kroppseget. De eventuelle T-celler
som kan reagere er generelt få og lite effektive.
En måte å omgå dette er beskrevet i vedlegget.
Et annet prinsipp for å generere T-celler som
effektivt kan gjenkjenne og spesifkt drepe
kreftceller utforskes i et prosjekt som