Last ned - Helsedirektoratet

etterforskning, uten at man kunne konkludere
med noen medisinsk årsak til utfallet. Imidlertid
avdekket undersøkelsen en rekke feil i forsøksprotokollen
og måten studien var blitt gjennomført
på, og de to involverte institusjonene ble
dømt til å betale en drøy million US$. De
ansvarlige for studien ble satt under restriktiv
kontroll i sine forskningsaktiviteter.
Og mer skulle komme: Det har lenge vært kjent
at bruk av retrovirale vektorer er forbundet med
uheldig integrasjon og kreftutvikling. Akkurat
279, 280
dette har skjedd i kliniske genterapiforsøk
som vurderte nødvendigheten av stabil integrasjon
som så essensiell og tilstanden som skulle
behandles som så alvorlig, at retroviral overføring
av det terapeutiske genet var eneste
rasjonelle valg. Forsøkspersonene var tilsammen
20 barn med en alvorlig arvelig
immundefekt – X-SCID (X-linked Severe
Combined ImmunoDefciency). Tilstanden har
lignende utkomme som ADA (som også er en
SCID-tilstand) men denne skyldes et defekt gen
på X-kromosomet som fører til at essensielle
immunceller ikke modnes og ubehandlede barn
dør av infeksjoner i løpet av første leveår.
Eneste behandling har vært benmargstransplantasjon,
som forutsetter at man fnner en
matchende donor for å unngå avstøtningsreaksjoner.
I forsøkene ble umodne immunceller hentet ut
fra barna og infsert med en retroviral vektor
som inneholdt en korrekt utgave av det defekte
genet før de ble satt tilbake. Behandlingen
hadde varig terapeutisk effekt hos 17 av de 20,
fremdeles 10 år etter de første forsøkene.
Imidlertid har 5 av barna utviklet leukemi 2 til 6
år etter behandlingen. Denne ukontrollerte
delingen av blodcellene viste seg å være direkte
relatert til at vektoren var integrert i nærheten av
gener som regulerer celledeling og er vist å
spille en rolle i kreftutvikling 281, 282 . Fire av barna
er fullt restituert etter vellykket leukemibehandling,
mens ett døde.
6.4.3 Arvelig immunsvikt
Til tross for det tragiske utfallet anså man at
prinsippet hadde et potensiale også for behandling
av andre immunsvikttilstander. I tillegg
ga de alvorlige hendelsene ny innsikt i mekanismene
som lå til grunn for den vektormedierte
kreftutviklingen, og resulterte i utvikling av
sikrere og mer effektive retrovirale vektorer til
behandling av SCID-tilstander 283, 284 .
De siste 10 årene har 15 pasienter fått vellykket
behandling ved at protokollen er blitt endret til å
stanse tilførsel av ADA før de modifserte
cellene ble tilbakeført. I tidligere forsøk ble ADAgenet
overført til ferdigdannede immunceller,
som har begrenset levetid. I den endrede
protokollen ble ADA-genet overført til blodstamceller
285 fra benmargen. I tillegg fkk pasientene
en redusert dose cellegift før behandlingen, for
å eliminere blodstamceller som var i benmargen
fra før, og erstatte disse med de modifserte
blodstamcellene. En åtteårs oppfølgingsstudie
av 10 pasienter viste at 9 av dem responderte
godt på behandlingen 286 . Alle pasientene er
fremdeles i live og bare to er avhengig av ekstra
ADA-tilførsel.
Det er blant annet gjennomført fere studier på
kronisk granulomatøs sykdom (CGD), studier
som alle viste effekt av behandlingen, men som
først nylig synes å ha resultert i varig effekt og
uten tegn til avvikende celledeling 287 . CGD
279 Cavazzana-Calvo et al., 2000: Gene therapy of human severe combined immunodfciency (SCID)-X1 disease. Science 288: 669-672.
280 Gaspar et al., 2004: Gene therapy of X-linked severe combined immunodefciency by use of a pseudotyped gammaretroviral vector.
Lancet 364: 2181-2187
281 Hacein-Bey-Abina et al. (2008): Insertional oncogenesis in 4 patients after retrovirus-mediated gene therapy of SCID-X1. J Clin Invest 118: 3132-3142
282 Schwarzwaelder et al. (2007): Gammaretrovirus-mediated correction of SCID-X1 is associated with skewed vector integration site distribution in vivo.
J Clin Invest 117: 2241-2249
283 Thornhill et al. (2008): Self-inactivating gammaretroviral vectors for gene therapy of X-linked severe combined immunodefciency.
Mol Ther. 17: 1031-1038
284 Santilli et al. (2011): Biochemical correction of X-CGD by a novel chimeric promoter regulating high levels of transgene expression in
myeloid cells. Mol Ther 19:122-132
285 Disse cellene gir opphav til alle de forskjellige immuncellene, og de deler seg som stamceller og representerer dermed et reservoir som
kroppen kan høste av etter hvert som de forskjellige immuncellene dannes
286 Aiuti et al. 2009): Gene therapy for immunodefciency due to adenosine deaminase defciency. N Engl J Med. 360: 447-458
287 Kang et al. (2010): Retrovirus gene therapy for X-linked chronic granulomatosis disease can achieve stable longterm correction of oxidase
activity in peripheral blood neutrophils. Blood 115 (4): 783-791
195