Revisão de Estudos clínicos: - Pfizer

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36 Revisão de Estudos Clínicos: Um Guia para o Comitê de Ética Em um estudo com controle sem tratamento, os participantes são randomizados para tratamento ou sem tratamento. Aqui, os participantes e investigadores não estão cegos quanto ao tratamento administrado. Este desenho é necessário e apropriado apenas quando é difícil ou impossível usar o mascaramento. Em um estudo randomizado, de dose fixa, dose-resposta, os participantes são randomizados para um dentre vários grupos de dose fixa. Os estudos dose-resposta são normalmente duplo-cegos. Em um estudo com controle ativo, os participantes são randomizados para o tratamento teste ou para um tratamento controle ativo. Tais estudos são normalmente duplo-cegos, mas isto nem sempre é possível, uma vez que pode ser impossível mascarar os dois tratamentos. Os estudos com controle ativo podem ter dois objetivos em relação à demonstração de eficácia: mostrar que o tratamento teste é tão eficaz quanto o tratamento padrão, ou que é superior ao tratamento eficaz conhecido. Um estudo controlado externamente compara um grupo de participantes recebendo o tratamento teste com um grupo de participantes externos ao estudo. O controle externo pode ser um grupo de participantes tratados em um momento anterior (controle histórico) ou um grupo tratado durante o mesmo período, mas em outro contexto. Tais estudos são normalmente considerados não controlados. É possível usar mais que um tipo de controle em um único estudo. Estudos podem, por exemplo, usar várias doses de um medicamento em teste e várias doses de um controle ativo, com ou sem placebo. A escolha dos participantes – amostra do estudo – deve refletir a população total para a qual o medicamento pode vir a ser indicado. Entretanto, este não é o caso para estudos nas fases iniciais, quando a escolha de participantes é influenciada por questões de pesquisa, como farmacologia humana. No entanto, para estudos confirmatórios em fase posteriores, os participantes devem refletir fielmente a população de pacientes visada. Todavia, o quanto os participantes do estudo representam futuros usuários pode ser influenciado pelas práticas médicas e nível de tratamento padrão de um investigador, clínica ou região geográfica particulares. A influência destes fatores deve ser reduzida e discutida durante a interpretação dos resultados. Tratamento com Placebo A Declaração de Helsinque afirma: “Os benefícios, riscos, ônus e efic|cia de uma nova intervenção devem ser testados contra aqueles da melhor intervenção comprovada atualmente, exceto nas seguintes circunstâncias: O uso de placebo, ou não tratamento, é aceitável em estudos quando não houver atualmente intervenções comprovadas; ou quando, por razões metodológicas cientificamente válidas e irrefutáveis, , o uso de placebo for necessário para definir a eficácia ou segurança de uma intervenção, e se os participantes que receberem placebo ou não tratamento não estiverem sujeitos a risco de danos sérios ou irreversíveis. Cuidado extremo deve ser tomado para evitar abuso desta opç~o.” Não há problema ético em usar um grupo placebo se um novo tratamento estiver sendo testado para uma doença para a qual não exista tratamento eficaz conhecido. Todavia, pode haver preocupações éticas se um tratamento eficaz estiver disponível. Quando se sabe que o tratamento disponível previne danos sérios, como morte ou morbidade irreversível, é quase sempre inapropriado usar controle com placebo. Uma exceção é, por exemplo, quando a terapia padrão tem uma toxicidade tão grave que os participantes não a aceitariam. Quando um estudo placebo-controlado não estiver associado a danos sérios, é geralmente ético usar um desenho placebo-controlado, mesmo com algum desconforto, assumindo que os participantes sejam totalmente informados sobre as terapias disponíveis e as consequências de adiar o tratamento. Há controvérsia sobre a aceitabilidade do uso de controle com placebo. No fim das contas, é uma decisão dos investigadores, participantes e CEs. O controle com placebo ou não tratamento não significa que o participante não recebe
Capítulo 2. Características dos Estudos Clínicos 37 nenhum tipo de tratamento. O melhor tratamento de apoio normalmente é oferecido, além do mesmo seguimento clínico que para o grupo de tratamento ativo. Estudos placebocontrolados também podem ser conduzidos como estudos com terapia adicional, , onde todos os participantes recebem uma terapia padrão. Estudos placebo-controlados medem o efeito mediado total do tratamento, enquanto estudos com controle ativo ou com comparação de doses medem o efeito em relação a outros tratamentos. Eles também possibilitam a distinção entre eventos adversos causados pelo medicamento e pela doença subjacente. Estudos placebo-controlados podem detectar efeitos do tratamento com uma amostra menor (vide exemplo abaixo). Todavia, é também pode-se argumentar que eles representam um ambiente artificial, produzindo resultados diferentes dos efeitos do mundo real. Deve-se também observar que eles oferecem poucas informações úteis sobre a eficácia em comparação com o tratamento padrão. Placebo e tamanho da amostra: Suponha que a recuperação “normal” de uma gripe – sem tratamento antigripal – demore em média 5 dias (vide ilustração). No entanto, quando um tratamento padrão é utilizado, o tempo médio até recuperação sintomática seja de 4,5 dias. Uma empresa de medicamentos desenvolveu um novo e promissor antigripal, e gostaria de Medicamento em teste 69+69 = 138 participantes para provar uma diferença do tratamento 274+274 = 548 participantes para provar uma diferença do tratamento Placebo e tamanho da amostra: O tamanho da amostra de um estudo é influenciado pelo tipo de comparação. Aqui ilustramos que um desenho com grupo placebo requer 138 participantes no total, em comparação com 548 ao utilizar um grupo controle com tratamento padrão. seguir com um estudo exploratório primeiro em humanos, fase II, prova de conceito. Teoricamente, o novo produto em estudo é mais eficaz, e pode ser capaz de reduzir o número médio de dias até recuperação para 4 dias. Se a comparação for feita em relação ao tratamento padrão, precisamos recrutar 274 participantes por grupo para mostrar uma diferença estatística entre os dois grupos de tratamento (o cálculo é baseado em certos pressupostos não detalhados). Mas apenas 69 participantes por grupo são necessários se não tratamento – placebo – for usado como comparação. Nesta situação, 410 participantes extras seriam colocados em risco de danos ao usar o tratamento padrão como comparação. Na verdade, ainda não sabemos se o produto em estudo tem qualquer efeito ou se é seguro para os participantes. Portanto, três vezes mais participantes são expostos a riscos, e o orçamento do estudo pode aumentar em até US$4 milhões. 4,0 dias 4,0 dias Padrão/ Ativo Efeito médio do tratamento – dias até recuperação após um episódio de gripe Placebo Tratamento padrão Placebo 5,0 dias 4,5 dias
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