肿瘤学2 - 国家自然科学基金委员会医学科学部

多 途 径 诱 导 端 粒 失 稳 定 治 疗 喉 磷 癌 的 基 础 研 究批 准 号 :30872851项 目 负 责 人 : 陶 泽 璋所 在 单 位 : 武 汉 大 学在 前 期 的 研 究 中 , 我 们 发 现 端 粒 酶 在 喉 鳞 状 细 胞 癌 的 活 化 率 为 84.6%, 针 对 这 一 特 点我 们 构 建 了 psh-hTERT 质 粒 , 并 有 效 抑 制 了 端 粒 酶 的 活 性 , 导 致 大 量 喉 鳞 癌 细 胞 凋 亡 , 但仍 有 15-20% 的 肿 瘤 细 胞 增 殖 未 受 影 响 。 进 一 步 研 究 发 现 , 残 存 喉 鳞 癌 细 胞 主 要 通 过 端 粒 延长 替 代 机 制 来 维 持 端 粒 稳 定 , 从 而 达 到 肿 瘤 细 胞 的 永 生 化 。 在 ALT 机 制 中 TRF2、NBS1、RAD51 三 种 蛋 白 发 挥 了 关 键 作 用 。 因 此 , 同 时 靶 向 抑 制 端 粒 酶 途 径 及 端 粒 延 长 替 代 途 径 中的 关 键 蛋 白 , 彻 底 抑 制 端 粒 稳 定 的 维 持 , 将 会 从 根 本 上 解 决 目 前 单 一 端 粒 酶 治 疗 的 不 彻 底性 。本 课 题 成 功 构 建 了 能 同 时 靶 向 TRF2、NBS1、RAD51 及 hTERT 的 shRNA 质 粒 载 体 , 该 质粒 能 成 功 转 染 喉 鳞 癌 细 胞 并 有 效 抑 制 靶 基 因 及 靶 蛋 白 的 表 达 , 从 而 抑 制 端 粒 的 延 长 , 诱 导体 外 、 体 内 喉 鳞 癌 细 胞 凋 亡 并 抑 制 癌 细 胞 增 殖 。 无 论 端 粒 酶 阳 性 或 端 粒 酶 阴 性 , 无 论 在 体外 还 是 体 内 , 多 途 径 诱 导 端 粒 失 稳 定 对 喉 鳞 癌 的 治 疗 效 果 均 明 显 高 于 单 一 途 径 。关 键 词 : 端 粒 ; 端 粒 酶 机 制 ; 端 粒 延 长 替 代 机 制 ; 喉 鳞 癌 ; 残 存 喉 鳞 癌学 科 代 码 :H1625发 表 论 著 :[1] Jian-Fei Sheng, Wei Chen, Yan Yu, Jun Liu, *Ze-Zhang Tao. PAR-4 and hTERT expressionare negatively correlated after RNA interference targeting hTERT in laryngocarcinoma cells.Tissue and Cell. 2010, 42: 365-369.[2] Chen, W., Chen, S. M., Yu, Y., Xiao, B. K., Huang, Z. W., Tao, Z. Z. Telomerase inhibitionalters telomere maintenance mechanisms in laryngeal squamous carcinoma cells. Journal ofLaryngology and Otology. 2010, 124(7): 778-783.[3] Chen, Wei, Xiao, Bo-Kui, Liu, Jun-Ping, Chen, Shi-Ming, Tao, Ze-ZhangAlternativelengthening of telomeres in hTERT-inhibited laryngeal cancer cells. Cancer Science. 2010,101(8): 1769-1776.[4] 余 艳 , 陈 伟 , 盛 建 飞 , 陈 始 明 , 王 燕 , 肖 伯 奎 , 陶 泽 璋 . 喉 癌 中 Par-4 与 hTERT 的 表 达 及相 关 性 . 中 国 耳 鼻 咽 喉 头 颈 外 科 . 2010, 02: 59-62.[5] 焦 路 燕 , 徐 勇 , * 陶 泽 璋 . RNAi 沉 默 TRF2 基 因 对 喉 鳞 状 细 胞 癌 Hep-2 细 胞 生 长 增 殖 的影 响 . 临 床 耳 鼻 咽 喉 头 颈 外 科 杂 志 . 2010, 24(24): 1131-1135.会 议 报 告 : 国 际 大 会 0 分 组 0 国 内 大 会 0 分 组 0培 养 人 才 : 博 士 后 0 博 士 3 硕 士 3-284-