肿瘤学2 - 国家自然科学基金委员会医学科学部

胰 岛 素 通 过 PKB 信 号 通 路 调 控 HIF-1α 与 胰 腺 癌 局 部 浸 润 能 力的 关 系批 准 号 :30801098项 目 负 责 人 : 刘 涛所 在 单 位 : 华 中 科 技 大 学胰 腺 癌 组 织 中 HIF-1α 蛋 白 表 达 水 平 与 癌 组 织 缺 氧 程 度 并 不 一 致 , 且 单 纯 缺 氧 诱 导HIF-1α 并 不 能 提 高 胰 腺 癌 浸 润 能 力 , 有 研 究 提 示 胰 岛 素 可 通 过 PKB-GSK-3β 信 号 通 路 调 控HIF-1α 表 达 , 因 此 我 们 推 测 胰 腺 癌 中 胰 岛 素 可 调 控 HIF-1α 并 增 强 胰 腺 癌 浸 润 能 力 。 首先 , 在 胰 腺 癌 临 床 标 本 中 , 我 们 发 现 胰 腺 癌 边 缘 组 织 中 胰 岛 素 与 HIF-1α 表 达 水 平 正 相关 , 提 示 胰 岛 素 与 HIF-1α 可 能 存 在 调 控 关 系 ; 其 次 , 细 胞 水 平 研 究 发 现 胰 岛 素 预 处 理 胰腺 癌 细 胞 上 调 HIF-1α 蛋 白 表 达 , 且 PI3K 通 路 抑 制 剂 阻 断 其 上 调 作 用 , 明 确 了 胰 岛 素 对HIF-1α 的 调 节 作 用 , 且 这 一 作 用 通 过 PKB-GSK-3β 信 号 通 路 介 导 , 调 控 的 关 键 分 子 为GSK-3β ; 同 时 , 胰 岛 素 可 促 进 胰 腺 癌 细 胞 增 殖 及 侵 袭 能 力 ; 最 后 , 建 立 GSK-3β 敲 除 胰 腺癌 细 胞 模 型 , 体 外 、 内 探 讨 靶 向 干 预 GSK-3β 对 胰 腺 癌 增 殖 、 侵 袭 、 凋 亡 及 血 管 生 成 的 影响 。 通 过 本 项 目 研 究 , 明 确 了 胰 腺 癌 中 胰 岛 素 对 HIF-1α 调 控 作 用 与 分 子 机 制 , 及 对 癌 细胞 侵 袭 能 力 的 影 响 , 发 现 GSK-3β 为 胰 岛 素 调 控 HIF-1α 的 关 键 分 子 , 明 确 了 GSK-3β 对 胰腺 癌 生 物 学 行 为 的 影 响 , 为 GSK-3β 抑 制 剂 的 临 床 研 究 奠 定 了 理 论 基 础 。关 键 词 : 胰 腺 癌 ; 胰 岛 素 ; 缺 氧 诱 导 因 子 -1α; 糖 原 合 成 激 酶 -3β; 肿 瘤 侵 袭学 科 代 码 :H1617发 表 论 著 :[1] Zhou, Wei; Wang, Li; Gou, Shan-miao; Wang, Tong-ling; Zhang, Meng; Liu, Tao; Wang,Chun-you. ShRNA silencing glycogen synthase kinase-3 beta inhibits tumor growth andangiogenesis in pancreatic cancer. Cancer Letters. 2012,316(2): 178-186.[2] Insulin promotes proliferative vitality and invasive capability of pancreatic cancer cells viahypoxia-inducible factor 1alpha pathway. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci.2010,30(3):349-353.[3] 汪 理 , 勾 善 淼 , 周 伟 , 王 统 玲 , 刘 涛 , 王 春 友 . 靶 向 人 GSK-3β 基 因 的 shRNA 真 核 表 达 质 粒 的构 建 及 其 在 人 胰 腺 癌 细 胞 株 PANC-1 中 的 稳 定 表 达 . 华 中 科 技 大 学 校 报 ,2011,40(2):142-146.[4] 周 伟 , 刘 涛 , 汪 理 , 勾 善 淼 , 王 春 友 . 胰 岛 素 调 节 人 胰 腺 癌 细 胞 ASPC-1 中 HIF-1α 的 表 达 . 中华 普 通 外 科 杂 志 ,2011, 26(3):233-236.[5] 周 伟 , 汪 理 , 刘 涛 , 王 统 玲 , 王 春 友 . 丁 酸 钠 对 人 胰 腺 癌 细 胞 ASPC-1 生 长 的 影 响 及 其 机 制 的研 究 . 中 华 肝 胆 外 科 杂 志 ,2011,17(1):46-49.[6] 汪 理 , 周 伟 , 张 景 辉 , 刘 涛 , 王 春 友 . TSA 抑 制 人 胰 腺 癌 PANC1 细 胞 生 长 的 实 验 研 究 . 中 国普 通 外 科 杂 志 ,2010,19(3):234-238.-48-