48 临 床 试 验 审 查 : 伦 理 委 员 会 指 南结 果 、 新 药 化 合 物 的 化 学 结 构 、 其 在 体 内 发 挥 作 用 的 可 能 机 制 、 动 物 研 究 中 发 现的 任 何 毒 性 作 用 以 及 该 化 合 物 如 何 生 产 。IND 还 应 描 述 计 划 如 何 以 及 在 哪 里 在 人体 中 测 试 该 化 合 物 。 开 展 人 体 研 究 必 须 得 到 独 立 EC 的 批 准 。临 床 试 验 中 根 据 从 小 样 本 受 试 者 得 出 的 结 论 推 测 对 未 来 需 要 该 治 疗 的 一 般 受 试 者人 群 的 治 疗 作 用 将 会 如 何 。 大 多 数 临 床 试 验 分 步 完 成 , 称 为 分 期 。 不 同 试 验 分 期的 目 标 在 于 发 现 不 同 信 息 。 不 同 受 试 者 可 能 适 合 于 不 同 分 期 , 根 据 其 一 般 情 况 、所 患 疾 病 类 型 及 阶 段 以 及 已 经 接 受 过 何 种 治 疗 ( 如 果 有 的 话 )。 定 期 检 查 受 试 者情 况 以 确 定 治 疗 效 果 , 如 果 副 作 用 特 别 严 重 , 则 治 疗 通 常 被 终 止 。 临 床 测 试 结 束后 , 公 司 将 关 于 该 供 试 品 的 所 有 临 床 前 及 临 床 研 究 中 的 发 现 进 行 报 告 。 如 果 结 果清 楚 地 显 示 出 该 药 的 安 全 性 及 疗 效 , 公 司 将 向 药 品 管 理 部 门 提 交 新 药 申 请(NDA)。 申 请 包 含 已 知 的 所 有 结 果 。 一 年 甚 至 多 年 后 才 能 得 知 所 提 交 NDA 的 最 终审 批 结 果 。试 验 分 期 概 要ICH 在 ICH E8 指 南 中 提 出 了 试 验 分 期 的 概 念 , 试 验 分 期 的 依 据 是 试 验 目 的 而 非 仅仅 是 从 I 到 IV 的 次 第 序 号 , 依 次 为 : 人 体 药 理 学 研 究 、 治 疗 探 索 、 疗 效 确 定 及 治疗 应 用 。此 外 , 药 物 开 发 一 般包 括 四 个 不 同 分 期 (I-IV 分 期 )( 见 图示 )。 但 是 必 须 明 白不 必 严 格 遵 照 这 些 分期 的 顺 序 , 它 们 也 不是 医 药 产 品 开 发 计 划中 必 须 包 含 的 内 容 。另 外 , 过 程 的 分 期 有时 不 适 于 用 来 对 临 床试 验 进 行 分 类 , 因 为一 项 试 验 可 能 包 含 几个 分 期 的 不 同 基 本 内容 。 尽 管 如 此 ,I-IV 期的 分 类 方 法 依 然 是 唯一 在 全 球 范 围 内 广 泛认 同 并 采 用 的 分 类 方法 。 由 于 临 床 试 验 多目 标 性 的 特 点 , 其 分期 也 经 常 有 多 种 , 例治 疗 应 用治 疗 确 定治 疗 探 索人 体 药 理 学人 体 药 理 学 研 究 不 仅 仅 局 限 于 在 I 期 试 验 中 进 行 。 它 甚 至 可 以 在 药 物 上 市 后进 行 或 者 在 IV 期 试 验 中 进 行 。 对 于 验 证 性 及 探 索 性 试 验 亦 如 此 ; 其 试 验 内容 也 可 以 在 其 他 临 床 分 期 中 进 行 。如 不 只 是 I 期 而 是 早 期 I 期 (IA) 或 晚 期 I 期 (IB), 亦 或 I/II 期 或 II/III 期 , 每 一 分期 里 分 别 研 究 不 同 的 基 本 方 面 。 人 体 药 理 学 研 究 不 仅 仅 局 限 于 在 I 期 试 验 中 进行 。 它 甚 至 可 以 在 药 物 上 市 后 进 行 或 者 在 IV 期 试 验 中 进 行 ( 见 图 示 )。 对 于 验证 性 及 探 索 性 试 验 亦 如 此 ; 其 试 验 内 容 也 可 以 在 其 他 临 床 分 期 中 进 行 。I 期药 品 审 批II 期III 期IV 期
第 2 章 临 床 试 验 的 特 点 49不 同 化 合 物 间 特 别 是 不 同 治 疗 领 域 间 , 供 试 品 I-IV 期 试 验 的 数 量 相 差 很 大 。 单 个供 试 品 分 别 要 经 过 平 均 25 和 35 项 试 验 , 早 期 试 验 阶 段 的 试 验 比 晚 期 阶 段 要 多 。药 物 和 治 疗 领 域 间 的 差 异 很 大 , 很 难 描 述 所 有 的 可 能 情 况 , 比 较 现 实 的 平 均 估 算是 一 个 供 试 品 需 经 过 20 项 I 期 试 验 、4 项 II 期 试 验 、3 项 III 期 试 验 及 2 项 IV 期试 验 , 总 计 29 项 不 同 试 验 。 单 个 同 一 供 试 品 的 所 有 试 验 需 要 的 受 试 者 数 量 平 均为 2,000 位 , 其 中 约 10% 为 健 康 志 愿 者 , 其 余 绝 大 多 数 是 试 验 疾 病 的 患 者 ; 以上 数 据 均 来 自 GlaxoSmithKline 公 共 临 床 试 验 数 据 库 。据 估 计 每 年 约 有 2,500 项 试 验 , 需 要 大 约 50,000 个 研 究 中 心 开 展 试 验 。 这 些 试验 大 多 是 I 期 试 验 。 其 危 害 风 险 比 晚 期 试 验 大 , 因 此 在 成 熟 的 临 床 试 验 地 区 的 专门 的 I 期 试 验 单 位 内 进 行 。 必 须 保 证 大 多 数 I 期 试 验 的 简 单 性 和 低 危 害 风 险 性 。III 期 试 验 是 验 证 性 试 验 , 样 本 量 最 大 , 因 此 研 究 者 或 研 究 中 心 数 量 也 最 多 。 他 们是 成 熟 及 新 兴 临 床 试 验 地 区 进 行 的 试 验 的 主 要 类 型 , 经 常 在 门 诊 或 者 病 房 进 行 。新 兴 试 验 地 区 的 EC 经 常 审 议 具 有 晚 期 特 征 的 试 验 - 对 比 供 试 品 与 标 准 治 疗 的 验 证型 研 究 。 这 些 试 验 也 经 常 进 行 包 括 其 他 目 的 , 如 人 体 药 理 学 及 在 新 的 年 龄 组 或 疾病 进 行 探 索 性 研 究 。 它 们 也 会 强 调 其 在 治 疗 中 的 应 用 , 就 安 全 性 终 点 、 改 善 生 活质 量 及 健 康 经 济 学 方 面 与 现 有 标 准 治 疗 进 行 比 较 。0 期 试 验近 年 来 出 现 了 一 个 新 的 试 验 分 期 , 所谓 的 0 ( 零 ) 期 试 验 或 微 剂 量 试 验 ( 见图 示 )。 其 应 用 尚 不 广 泛 , 但 是 也 许会 成 为 研 究 临 床 前 药 物 研 发 阶 段 后 期人 体 药 理 学 某 些 基 本 要 素 的 重 要 工具 。 因 此 这 类 研 究 早 于 传 统 的 人 体 药理 学 剂 量 递 增 、 安 全 及 耐 受 性 I 期 试验 , 即 那 些 标 志 着 一 项 临 床 药 物 研 发 计 划 开 始 的 试 验 。0 期 试 验 是 临 床 前 研 究 与I 期 研 究 间 的 过 渡 性 步 骤 ,少 量 志 愿 者 接 受 小 剂 量 的实 验 供 试 品 , 因 此 毒 性 风险 很 小 。0 期 试 验 的 目 的并 不 是 为 了 确 定 其 治 疗 作用 ; 其 目 的 是 人 体 药 理 学研 究 而 非 确 定 任 何 毒 性 效应 。 受 试 者 接 受 亚 治 疗 剂量 的 药 物 , 意 味 着 比 普 通 I期 试 验 更 小 的 危 害 风 险 ,但 是 他 们 同 样 需 要 严 密 的监 测 。设 计 0 期 试 验 在 科 学 上 的原 理 是 发 现 某 种 新 药 是 否能 调 节 其 预 期 的 人 体 内 靶点 , 确 定 它 体 内 的 分 布 情新 药 研 究 申 请(IND)治 疗 应 用治 疗 确 定治 疗 探 索人 体 药 理 学2006 年 媒 体 报 道 : “ 研 究 人 员 很 高 兴 得 知FDA 已 经 批 准 在 人 体 进 行 小 量 实 验 药 物 测试 。 小 量 药 物 临 床 试 验 的 批 准 非 常 有 利 于研 究 人 员 了 解 药 物 在 体 内 的 路 径 及 其 有 效性 。 如 果 证 明 小 量 测 试 药 物 有 效 , 研 究 人员 可 以 继 续 进 行 I 期 临 床 试 验 。”新 药 申 请 (NDA)0 期I 期II 期III 期IV 期近 年 来 出 现 了 一 个 新 的 试 验 分 期 。0 ( 零 ) 期 或 微 剂 量 试 验 在 临 床 前 研 发期 和 临 床 研 发 期 之 间 进 行 。