MONOGRAFÍA CANNABIs - Asociación Española de Patología Dual

y Glaser, 1992). Así, para que un cannabinoidesea psicoactivo:a) debe contener en su molécula la estructuradel dihidrobenzopirano: un ejemplo deello sería el CBD que carece del anillo dehidropirano y no posee psicoactividad; hayexcepciones como el levonantradol y algunode sus derivados (que tienen un grupoceto alquilado en el hidroxilo del fenol y elCP-47497 que es un monofenol).b) el hidroxilo fenólico debe estar libre: la sustituciónde este hidroxilo por un amino, disminuyeconsiderablemente esta actividad,mientras que la sustitución por un tiol laelimina.c) la hidroxilación en C-11 mantiene la actividad,pero su posterior oxidación a carboxilola elimina: El CBN, que al tener aromatizadosu anillo de ciclohexeno tiene menosactividad que el THC, puede aumentarla alhidroxilarse en C-11. El gran aumento deactividad que aparece en el 11-hidroxi-∆ 8 -THC-DMH (HU-210) está relacionado conla presencia de un grupo hidroxilo en C11 ycon la sustitución del pentilo por 1,1, dimetilheptiloen su cadena lateral. Sorprendentementeel 11-hidroxi-∆ 9 -THC-DMH esmenos activo que el HU-210. La dihidroxilacióndel anillo de terpeno conduce a la pérdidade la actividad.d) la posición del doble enlace en el anillo deciclohexeno parece variar la actividad, siendola óptima para ∆ 9 -THC y luego para ∆ 8 -THC. La saturación del anillo produce loshexahidrocannabinoles con una actividadmás baja.e) el grupo metilo en C-9 no es un requerimientoabsoluto para el mantenimiento dela actividad.f) la cadena lateral es de gran importanciapara la actividad cannabinomimética. Cuandoel resto alquílico n-pentilo se elonga yramifica aumenta la potencia.Entre los requerimientos estereoquímicosse encuentran:a) los anillos de ciclohexeno (A) y de dihidropireno(B) se encuentran en trans.b) la reducción del ∆ 9 -THC a hexahidrocannabinolorigina dos epímeros activos, aunqueel ecuatorial es considerablemente másactivo que el axial. La misma relación seobserva con los 11-hidroxi-hexahidrocannabinoles,lo que junto con los datos obtenidoscon otros compuestos parece indicarque las sustituciones ecuatoriales confierenmayor actividad que las axiales. La eliminaciónde los dos metilos del carbono 6la disminuye.c) Los isómeros (-) del ∆ 9 -THC y del ∆ 8 -THCpresentan unas propiedades cannabimiméticasmucho más altas que las de las formas(+), aunque persista en ellas algo deactividad (Dewey, Martin y May, 1984). ElHU-211, que es el enantiomero (+) del HU-210, es prácticamente inactivo, lo que conviertea esta pareja de enantiómeros en lamás idónea para la caracterización de losreceptores para cannabinoides. Otros dospares de enantiómeros sintetizados en ellaboratorio son el el levonantradol y elCP55244 y sus isómeros (+) dextronantradoly CP55243.El conocimiento de las relaciones existentesentre la estructura y la actividad de loscannabinoides ha permitido el diseño de análogosque han sido de gran utilidad en elestudio farmacológico y fisiológico de estoscompuestos. En unos casos, se ha tratado demodificar el marcado carácter hidrófobo delos cannabinoides para aumentar su solubilidaden agua. Otras veces, se ha buscadoaumentar la capacidad de unión a su receptor,que en el caso del THC no es muy alta.Además, las sucesivas modificaciones de suestructura han permitido la preparación dederivados relacionados con alguna de lasacciones farmacológicas atribuidas a estoscompuestos, evitando las relativas a susefectos psicotrópicos.Así, se han estudiado los efectos analgésicosde los cannabinoides mediante la utilizaciónde análogos no clásicos como los tetracíclicosy los bicíclicos (Howlett y cols., 1988).El levonantradol es un ejemplo de cannabinoidesintético tetracíclico y el (-)-CP-55,940 loes de bicíclico. Este último compuesto produ-Ramos, J.A.; Fernández, J. 47