MONOGRAFÍA CANNABIs - Asociación Española de Patología Dual

cio a la neurona, lo que origina en el terminalpresináptico una disminución de la liberaciónde neurotransmisores como la norepinefrina,el glutamato o la acetilcolina. El receptor CB 1puede inactivarse por fosforilación. Se havisto que, cuando es fosforilado en su serina317 por la proteina-quinasa C, pierde su capacidadde activar los canales de K + y de inhibirlos de Ca ++ (García y cols., 1998). Este mecanismode fosforilación podría ser utilizado porlas neuronas para revertir la inhibición producidapor los cannabinoides sobre la liberaciónde neurotransmisores.Los cannabinoides pueden activar la fosfolipasaA 2 , cuya actuación conduce a la liberaciónde ácido araquidónico. Este ácido grasopuede ser utilizado para la formación de diversoseicosanoides, como las prostaglandinas ylos leucotrienos. Los eicosanoides son sustanciasque producen diversos efectos sobrela función cerebral. Entre ellos se encuentra,la alteración en la percepción del tiempo, elaumento del ritmo cardíaco y el “high” subjetivoque aparece en humanos tras el consumode cannabis (Pérez-Reyes y cols., 1991). Unode los mecanismos implicados en la activaciónde la fosfolipasa A 2 está relacionado conun aumento de la actividad de la denominadavía de las MAP quinasas (MAPKs) (Wartmanny cols., 1995). Estas proteínas son activadaspor mitógenos y producen la fosforilación dediversos substratos biológicos. Los cannabinoidesactivan las MAPKs por un mecanismoque requiere la actuación del receptor CB 1 ,pero que es independiente de la adenilatociclasa. Algunos mitógenos, como la insulinay el factor de crecimiento similar a insulina I,participan en esta vía, dado que el SR144528inhibe la activación de las MAPKs producidapor estos factores (Bouaboula y cols., 1997).No se ha aclarado todavía como se produce laconexión entre el receptor CB 1 y las MAPKs,aunque se ha indicado que la actuación de loscannabinoides sobre su receptor podría implicarla hidrólisis de esfingomielinas. La ceramidaproducida en esta reacción podría activar lavía de las MAPKs mediante la estimulación delas Raf-1 (Guzmán y Sánchez, 1999).También el receptor CB 2 utiliza la vía de lasMAPKs, aunque para ello parece ser necesariatambién la activación de la proteína-quinasaC (Bouaboula y cols., 1996). Se ha descritoque los cannabinoides producen, a través deesta vía, un aumento de la expresión del genrelacionado con el crecimiento Krox-24. Esteefecto se produce tanto con el receptor CB 1(Bouaboula y cols., 1995) como con el CB 2(Bouaboula y cols., 1996).El que la activación de la vía de las MAPKspor el receptor CB 2 requiera de la activaciónde la proteína-quinasa C, puede estar relacionadocon la participación de los cannabinoidesen la movilización del Ca ++ intracelular. Suactuación, vía una proteína GP, activa la fosfolipasaC. Esta enzima produce IP3, que conducea la liberación de Ca ++ del retículo endoplásmico,y diacilglicerol, que activa laproteína-quinasa C. Los cannabinoides activanesta última proteína por un mecanismoque podría alterar la disposición normal de loslípidos de la membrana celular. El THC facilitaríala inserción de la enzima en el dominiohidrófobo de la membrana al disminuir la cantidadde Ca ++ necesario para promover suasociación con ésta (Hillard y Aucharmpach,1994).3. LIGANDOS ENDÓGENOS DEL RECEP-TOR DE CANNABINOIDES.La existencia de receptores para cannabinoidesen el organismo humano hacía sospecharla existencia de algún compuesto endógenoque pudiera actuar sobre ellos. Lasinvestigaciones realizadas sobre el tema dieronsu fruto en 1992, año en que se publicó lacaracterización, a partir de cerebro de cerdo,del primer cannabinoide endógeno conocido,al que se dio el nombre de anandamida. Estecompuesto está formado por ácido araquidónicounido por un enlace amida a etanolamina(Devane y cols., 1992).La anandamida ha sido identificada encerebro y en tejidos periféricos humanos yde rata. En ambas especies se ha detectado64Sistema cannabinoide endógeno