MONOGRAFÍA CANNABIs - Asociación Española de Patología Dual

1. INTRODUCCIÓN.El primer paso importante en el conocimientode la actuación de los cannabinoidessobre el cerebro se produjo en1964 cuando se determinó la estructura del∆ 9 - tetrahidrocannabinol (THC), principal responsablede las propiedades psicoactivas delos cannabinoides (Gaoni y Mechoulam,1964). Este conocimiento fue completadopor la caracterización de los otros cannabinoidesque en mayor proporción aparecían en laplanta. La búsqueda de compuestos concapacidad terapéutica condujo al desarrollode derivados de los cannabinoides naturales.La síntesis de nuevas moléculas con característicasestructurales bien definidas, contribuyoa la identificación de los mecanismos deactuación de los cannabinoides.Una vez conocida la estructura del THC,había que identificar en que zonas del cerebroactuaba para producir sus efectos y a travésde que mecanismos se producían estosefectos. En el caso de los cannabinoides,esta segunda etapa comenzó con la caracterizaciónfarmacológica (Devane y cols., 1988)y mediante técnicas de biología molecular(Matsuda y cols., 1990) de un receptor cerebralpara cannabinoides que se denominóCB 1 . Además, su distribución cerebral podíaexplicar las propiedades farmacológicas atribuidasa los cannabinoides.Posteriormente, se caracterizó un segundosubtipo del receptor para cannabinoidesdenominado CB 2 , que parece estar relacionadoprincipalmente con el sistema inmune(Munro y cols., 1993). El conocimiento de laestructura de ambos subtipos permitió eldiseño de una serie de agonistas y de antagonistasque sirvieron para conocer mejor elmecanismo de actuación de estos receptoresy las funciones en las que participaban loscannabinoides naturales.En 1992, se caracterizó el primer agonistaendógeno para este receptor, que recibió elnombre de anandamida (Devane y cols.,1992). Actualmente nos encontramos en laetapa de determinar cuantos agonistas endógenoshay en el organismo, que propiedadestienen y como actúan sobre los receptoresde cannabinoides ya caracterizados. Tambiénse está empezando a describir susinteracciones con sistemas de neurotransmisoresconcretos para así poder conocer suparticipación en la funcionalidad del cuerpohumano.2. MECANISMOS DE ACTUACIÓN DE LOSCANNABINOIDES.Dadas las propiedades hidrófobas de loscannabinoides, durante algún tiempo existióla idea de que su actuación sobre el organismopodría estar relacionada con una interaccióncon los componentes lipídicos de lacélula. Los efectos podrían ser similares a losatribuidos en la década de los setenta a algunosanestésicos, como por ejemplo desorganizaciónde la fase lipídica con un aumento enla fluidez de la membrana plasmática. Elmejor conocimiento de la estructura de estoscompuestos demostró posteriormente queeste tipo de actuación solo podía justificaruna pequeña parte de los efectos producidospor estos compuestos. El descubrimiento delos receptores para cannabinoides permitiócomprobar que las acciones mejor conocidasdel THC sobre el organismo son mediadaspor alguno de los dos tipos de receptoresactualmente conocidos y que han sido denominadosCB 1 y CB 2 .El receptor CB 1 fue caracterizado farmacologicamenteutilizando el cannabinoide sintético(-)-CP-55.940. Este receptor media losefectos psicoactivos de los cannabinoides(Devane y cols., 1988). La clonación de sugen en corteza cerebral de rata, permitió lacaracterización de un polipéptido de 476 aminoácidos.Se trata de un miembro de lasuperfamilia de receptores acoplados a proteínasG que se inserta en la membrana plasmática,donde se une tanto al THC como alos cannabinoides endógenos (Matsuda ycols., 1990). Este receptor está presente a lolargo de toda la escala vertebrada, con un60Sistema cannabinoide endógeno