MONOGRAFÍA CANNABIs - Asociación Española de Patología Dual

En los fumadores crónicos de marihuanahay un aumento significativo en la cantidadsecretada por orina (Agurell y cols., 1986). Enla orina hay una apreciable presencia de 11-OH-THC y una elevada concentración deácido THC-11-oico, ambos en forma libre oconjugada (Willians y Moffat, 1980). La concentraciónde ácido THC-11-oico presente enorina humana no muestra una correlaciónapreciable con la presente en sangre, aunqueparece mejorar cuando se comparan los logaritmosde estas concentraciones (Huestis,Mitchell y Cone, 1996).Respecto a las reacciones implicadas en sucatabolismo, ∆ 9 -THC y ∆ 8 -THC siguen un caminode degradación muy parecido (Agurell ycols., 1981). La primera enzima que actúa es elcitocromo P-450 que oxida el correspondientecannabinoide a derivados mono-, di- o trihidroxilados(Harvey, 1990). El ∆ 9 -THC y el ∆ 8 -THCson rapidamente hidroxilados a 11-hidroxi-∆ 9 -THC y 11-hidroxi-∆ 8 -THC, respectivamente, enel hígado (Matsunaga y cols., 1995). El patrónde hidroxilación refleja la distribución de isoformasdel citocromo P-450. Así, en humanos, laisoforma P450 2C9 hidroxila el THC en 11, laP450 3A lo hidroxila en 8 y, en el mono, laP450 RM-A lo hidroxila en 11 y en 8, mientrasque la P450 JM-C lo hace en 3´.La hidroxilación puede producirse en másde ocho sitios diferentes (1’, 2’, 3’, 4’, 5’, 8α,8β y 11) cuya proporción relativa varia segúnespecies, lo que puede estar relacionado conla diferencias existentes entre especies delos citocromo P-450. La hidroxilación en posición11 es la reacción más importante delmetabolismo del ∆ 9 -THC en la mayoría de lasespecies incluido el ser humano. El 11-hidroxi-∆9 -THC tiene una actividad farmacológica yuna potencia parecidas al ∆ 9 -THC. Este compuestopuede oxidarse al ácido carboxílicocorrespondiente (ácido ∆ 9 -THC-11-oico) o volvera hidroxilarse. En el segundo caso, seconvierte en 8,11-dihidroxi-∆ 9 -THC, que puedeser hidroxilado en la cadena lateral. Estoscompuestos hidroxilados son transformados,posteriormente, en otros metabolitos máspolares, por rotura de la cadena lateral y oxidaciónal correspondiente ácido carboxílico.También se puede producir la reducción deldoble enlace del THC, dando lugar al correspondientehexahidrocannabinol, que generalmentese oxidan en C-11. En algunos casoshay una epoxidación que produce 9α,10αepoxihexahidrocannabinol.El que se hayaencontrado CBN y sus derivados en orina ybilis de animales a los que se les administró∆ 9 -THC, parece indicar que el CBN es unmetabolito del ∆ 9 -THC (Harvey, 1984).Tras su administración por vía aérea, losniveles en sangre de THC aumentan rapidamente,alcanzando su máxima concentraciónantes de que finalice el consumo del cigarro.La máxima concentración de 11-hidroxi-THCes más baja que la de THC y aparece cuandose deja de fumar. El ácido ∆ 9 -THC-11-oico sedetecta algunos minutos después del consumoy su concentración crece lentamentehasta que alcanza una meseta durante unperiodo prolongado de tiempo, pudiendo llegara superar los niveles de THC hasta 5veces. El máximo nivel se alcanza entre 30minutos y una hora después de haberlofumado (Wall y Pérez-Reyes, 1981; Huestis,Henningfield y Cone, 1992).Se ha descrito en algunas ocasiones unretraso de la aparición de los efectos psicológicosy cardiacos (taquicardia) del THC conrespecto a la elevación de sus niveles enplasma. Esta variación puede estar relacionadacon el retraso en la aparición en sangre dela máxima concentración de 11-hidroxi-THC.Al tratarse de un compuesto psicoactivo, supresencia en cerebro potenciaría los efectosiniciados por el THC (Pérez-Reyes y cols.,1972). Tras su administración intravenosa, elmáximo de psicoactividad se alcanza 15minutos después del máximo de THC en sangre.Este intervalo es más amplio tras laadministración oral. Se produce 2 horas despuésde la administración de la droga y unahora después del máximo plasmático de THC(Ohlsson y cols., 1980b). Se ha sugerido unsustancial componente metabólico en elAhigh@ producido por la administración oral,ya que se ha descrito que la relación 11-hidroxi-THC/THCes mucho más alta tras la admi-Ramos, J.A.; Fernández, J. 51